新型细胞免疫疗法,肿瘤TIL疗法为各类实体瘤患者带来曙光

　　如果不说，没有人会相信，他们曾经已命悬一线!这些曾经历了无数治疗失败后的肺癌，乳腺癌，胆管癌，黑色素瘤晚期患者在接受了新型的免疫疗法后竟然奇迹重生，有几位患者甚至已成功跨过十年!

　　他们的成功治疗案例先后登上了国际重磅的《Nature》，《Science》，《新英格兰医学》等期刊，让医学界振奋，也为全球的患者带来了新的希望。

　　这款全新的免疫疗法就是近两年备受世界瞩目的TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)。

　　肺癌:无法手术的晚期肺癌,治疗9个月后病灶全部消失

　　“当我们启动这项研究时，我们从未期望看到完全缓解。这在肺癌中非常罕见。但是，有两名患者确实通过个性化TIL治疗获得了完全缓解，这意味着他们的扫描结果已经完全没有肿瘤。”--Creelan博士(美国莫菲特癌症中心)

　　Sheri Pummill就是其中幸运的一位。

　　2017年3月，做了28年辩护律师的Sheri Pummill被诊断为晚期非小细胞肺癌，更糟的是她已经没有机会接受手术了。在痛苦的化疗后，病情还是在不断进展，临床上已经没有更好的治疗选择，Pummill陷入了绝境。

　　幸运的是，Pummill的女儿在美国顶尖的莫菲特癌症中心实习，她收集了母亲所有的病历，并为母亲申请了全新的疗法。

　　2019年1月， Pummill和女儿顺利的见到了莫菲特癌症中心的 Ben Creelan博士。当时，Creelan博士正在进行一项基于细胞的新型免疫疗法。目前正在全球范围内多家知名癌症中心开展临床试验，莫菲特癌症中心是全球率先开展这一疗法的几家顶级癌症中心之一。这种疗法称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。

　　在这项研究中，莫菲特(Moffitt)招募了32例转移性非小细胞肺癌患者。Pummill很荣幸成为见证这种前瞻疗法的其中一员。

　　研究人员通过手术切除Pummill的肿瘤，从肿瘤组织中分离出T细胞，这是一类在体内能识别杀伤肿瘤的免疫细胞。由于癌细胞非常狡猾，想出了一种使T细胞无法识别癌细胞的方法，而从肿瘤周围提取的这部分T细胞是识别和杀伤肿瘤细胞最强大的免疫细胞，研究人员将这一小部分宝贵的细胞提取出来，在一个月的过程中，将免疫细胞扩增到十亿级别。在回输到Pummill体内后，T细胞大军便可以精准的寻找并杀死癌细胞。

　　在2019年3月，她终于接受了TIL治疗。“我能形容的唯一感觉就像，你死了，然后又重生了。” Pummill接受治疗后激动的说。

　　在治疗4周后，Creelan博士为她进行了CT扫描，结果显示，Pummill的肺部肿块竟然缩小了38%。治疗9个月后，再次扫描的结果显示，已经没有任何肿瘤了，Creelan博士说，她被归类为完全响应者!

　　“当我们启动这项研究时，我们从未期望看到完全缓解。这在肺癌中非常罕见。但是，有两名患者确实通过个性化TIL治疗获得了完全缓解，这意味着他们的扫描结果已经完全没有肿瘤。”Creelan博士激动的说。

　　莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )这项振奋人心的Ⅰ期临床试验结果，也在2020年的AACR大会上正式公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中2名患者达到持久的完全缓解，而Pummill就是其中的幸运儿之一。

　　2020 AACR

　　现在，Pummill接受TIL治疗已经一年多了，她没有新的病灶或肿块。她说：“我非常感谢莫菲特癌症中心和Creelan博士。我还有足够的时间实现人生的新目标，和孙子一起去世界各地旅行，享受生活” 。

　　宫颈癌:癌症正在"杀死"她,接受TILs治疗后无癌五年

　　2013年冬天，36岁的苏·斯科特(Sue Scott)经过多轮化疗，放疗和手术均失败了，她的晚期癌症正在迅速蔓延。她已经计划好了自己的葬礼。如今，她已经成功无癌跨过五年，医生宣布她已经被临床治愈了!原文链接：癌症试图“杀死”她!接受新型免疫疗法后，医生宣布她已无癌五年

　　参加了美国国家癌症研究院(NIH)免疫疗法试验的Susan Scott和负责人Christian Hinrichs博士合影(图片来源：NIH)

　　当时命悬一线的时候，一位医生告诉Scott，美国国立卫生研究院临床中心进行的一项免疫疗法试验，尽管希望渺小，但也有可能奏效。

　　参加临床试验是有风险的，大部分参加临床试验的晚期患者不会有效，奇迹总是发生在极少数人身上。

　　医生对Scott说，即使参加试验她可能也活不到一年，因为她全身至少有七个肿瘤在生长：一个在她的肝脏上，另一个像李子一样大小的肿瘤已经可以直接在肚子上看到，结肠附近有一个肿瘤，另一个已经开始阻塞她的一侧输尿管。

　　Scott却说，“即使对我不起作用，也许医生也会在我身上找到如何帮助下一位来到这里的妇女，也许这是我可以为世界提供的最后礼物!”在那年圣诞节的信中她告诉家人，她决定将她的身体捐献给科学!

　　2013年，她正式入组临床试验，Hinrichs博士首先切除肝脏肿瘤，从中分离出能破坏肿瘤的一些免疫细胞。(那些战斗细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞，即TIL，在实验室中扩增数亿级别后被注入患者体内。)

　　3月，TILs细胞培养好了。它们在一个IV袋里，看起来像炼乳。实际上这里面是750亿个能够精准识别并杀伤肿瘤细胞的肿瘤浸润淋巴细胞!这些宝贵的免疫细胞浩浩荡荡进入Scott体内开始“追杀”癌细胞。

　　一个月后，她的复查结果显示：肿瘤明显缩小了。特别是腹部凸起的肿瘤已经不见了。Scott激动的哭了，因为她一直不敢触碰那个满是肿瘤的地方，现在它却奇迹般的消失了，就好像从来没出现过一样。

　　治疗两个月后，Scott的复查结果再次震惊了所有人，包括她自己，影像学检查显示，她的体内已经没有任何癌症的迹象。Scott开心的笑了，又哭了，她觉得这是几年来自己第一次畅快的呼吸。

　　2015年5月，Hinrichs博士第一次将他参与的这项临床试验的初期结果在肿瘤会议上公布，9名患者中的2名-Scott和Aricca Wallace女士的转移性肿瘤全部消失了，完全缓解时间已超过两年。

　　2018年3月，两位度过人生中最艰难时光的抗癌姐妹共同庆祝彼此战胜癌症五年，医生宣布他们已经被临床治愈!

　　两名晚期癌症患者Sue Scott和Aricca Wallace女士庆祝彼此在一项新型免疫疗法中成功“治愈”

　　故事远远没有结束。

　　2019年，Scott和Aricca Wallace参加的这项试验的二期数据也正式公布了，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为高达44%。

　　基于这项惊艳的数据，2019年5月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，用于治疗化疗期间或之后病情进展的复发、转移或持续性宫颈癌患者。

　　这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，LN-145疗法将在2021年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　《Science》:首个接受TILs疗法的晚期胆管癌患者,成为无癌十年的超级幸存者

　　在《科学》杂志上，Tran博士向Melinda问候道：

　　“亲爱的梅琳达，

　　迄今为止，您的科学故事在世界上最负盛名的科学期刊之一的页面上永垂不朽。您用亲身试验为我们揭秘了很多关于癌症的免疫反应的知识，希望我们可以将这些知识用作制定免疫治疗策略的蓝图，来帮助全球更多的癌症患者。我很荣幸能有机会认识您(以及您的免疫系统)!随着我们继续与癌症作斗争，您的力量，勇气和精神将继续成为我不断获得灵感的源泉。

　　--永远最好的祝福，Eric Tran”

　　2009年，当时只有41岁的Melinda Bachini被确诊为晚期胆管癌。在经过手术，复发，化疗，再复发，再化疗。。。直到最强的治疗方案让Melinda的头发掉光了，浑身疼痛，甚至已经丧失了活着的尊严和意义，这一切也无法阻止肿瘤在体内蔓延，她不相信自己的人生就这样结束了。

　　她开始了自救之路，当她在美国国家癌症研究院官网上看到Rosenberg教授主持的TILs疗法时，她知道自己有救了。

　　2012年3月，当她走进国家癌症研究所的外科办公室主任时，Steven Rosenberg博士凭借40多年的经验，第一时间判断出，Melinda可能只有几个月的生命。当时Dr. Steven Rosenberg博士的团队正在尝试使用最先进的基因测序和肿瘤免疫相结合的手段对患者进行治疗，但这个方法当时只在黑色素瘤肿显示出良好的效果，从未在胆管癌患者中实施过，Melinda Bachini非常坚定的尝试这种新疗法，成为了第一位接受高度个性化新型免疫疗法治疗癌症的胆管癌患者。

　　这种治疗方式的过程非常复杂，Rosenberg博士需要先为Melinda进行手术，获得新鲜的肿瘤组织，然后进行测序寻找突变的基因，同时提取出肿瘤组织中的浸润淋巴细胞(TILs)，接着从这一小群超级免疫细胞中再将分离出能够特异性试别突变基因的免疫细胞，在体外扩大培养这些超级免疫细胞，回输给Melinda。

　　令Melinda万万没想到的是，第一次治疗420亿个TILs回输两周之后，困扰她很久的慢性咳嗽开始缓解了。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了!

　　为了让Melinda得到更好的治疗效果，Rosenberg教授又为她安排了第二次回输，这次回输细胞的数量比上次还多，当1270亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。 效果真的惊人!她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。

　　下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。

　　故事并没有结束，现在，Melinda已经迈入幸存的第二个十年，除了享受越来越庞大的家庭带给她的幸福，她也被任命为NCI肝胆特邀患者倡导者，梅琳达参加了NCCS，CPAT研讨会，NCCN政策峰会，并且作为美国癌症Moonshot登月计划 去白宫参加了比赛，讲述她个人的故事，在美国国会大厦讲述她从卓越的癌症护理和创新中获得重生的经历。

　　《新英格兰医学杂志》:1480亿个免疫细胞进去体内后,七个病灶消失了

　　Celine RyanMelinda情况很像，2013年，也是在四十多岁，有大大小小五个孩子的时候被确诊为晚期结直肠癌。手术和化疗后，癌症很快蔓延到双肺，而且至少有十个病灶，生存期很不乐观。

　　2014年，经历了无数次痛苦的化疗后，Ryan在网上寻找更好治疗方案的时候，看到了Melinda的报道，Ryan仿佛看到了重生的希望，她马上联系了Melinda女士，确定了这种疗法真实存在，并且和Melinda女士成为了好朋友。

　　在Melinda的帮助下，女儿为她成功申请了美国国家癌症研究院TILs疗法的临床试验。2015年3月，Ryan终于成功入组，非常幸运的见到了美国癌症研究院的外科主任Rosenberg教授。

　　研究人员将新鲜肿瘤组织中提取出来的肿瘤浸润淋巴细胞，在专有的GMP设施被分离出不同种类的T淋巴细胞并扩增，在三周内产生千亿TIL。同时，Rosenberg博士将Ryan女士的肿瘤组织进行了基因测序，看是否有基因突变，发现Ryan女士存在KRAS G12D突变，这是史上最难治的突变类型之一，至今没有一款靶向药物获批!

　　研究人员进一步筛选并提取出能够特异性识别突变KRAS G12D的CD8 + T细胞，这部分细胞就是可以精准杀伤Ryan女士肿瘤细胞的最强大免疫细胞。之后，研究人员将这部分珍贵的细胞进行扩增培养，最终达到1480亿。

　　在开始一周的预处理化疗后，Ryan女士终于迎来了重生的这一天，1480亿个专门识别KRAS G12D的肿瘤浸润淋巴细胞浩浩荡荡回输进Ryan女士体内开始清除癌细胞，并接受多达5剂白细胞介素2(IL-2)，来支持患者体内免疫细胞的生长和激活。

　　40天后，Ryan女士第一次复查惊讶的发现，肺上剩余的7个转移病灶已经全部消退，其中三个完全消失，医生们惊呼这是新型免疫疗法带来的又一例奇迹，Ryan女士在4年后仍然没有疾病进展。

　　什么是TILs疗法

　　TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。

　　这些细胞虽然珍贵，但却是每个肿瘤患者体内都存在的，是我们的机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

　　然而肿瘤患者体内的TILs细胞数量不足，以及肿瘤微环境和PD-1的影响，TILs细胞的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。

　　过去三十年间，Rosenberg教授和他的团队一直在致力做一件事情：如何将杀癌能力最强的这部分免疫细胞扩大。最终，他们成功了!现在，科学家已经成功从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫“敢死队”的数量和攻击能力。这样一来，就意味着我们可以使用自己的免疫细胞来杀死肿瘤，这是一种更安全，更有效的新型免疫疗法。

　　近年来，TILs疗法在国际上发表了众多重磅研究数据：

　　黑色素瘤(2021AACR)疾病控制率(DCR)高达80.3%;客观缓解率达到36.4%;PD-L1阴性的患者也有响应

　　宫颈癌客观缓解率(ORR)44%,完全缓解率(CR)11%,疾病控制率(DCR)高达85%

　　肺癌TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率

　　肉瘤客观缓解率(ORR)达到33.3%

　　卵巢癌

　　6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，1名患者获得了部分缓解，其他5名患者经历了长达12个月的疾病稳定期

　　头颈癌客观缓解率44.4%，87.5的患者肿瘤缩小

　　除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。我们期待这款疗法能尽快上市造福更多的癌症患者。

　　中国研发新型TIL疗法,晚期癌症患者新希望

　　曾经，这种先进的治疗技术一直掌握在医疗发达国家，很多病友只能苦苦等待国内的临床试验审批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有无数的病友们在等待中遗憾离开。这一切将被改写!

　　近期，中国的研究人员宣布，已成功研发出一种新型的TIL疗法。

　　与美国传统的TILs疗法不同，新型TIL(Super TIL，STIL)是将肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)从患者血液中提取出来后，在体外进行改造，使得这部分TIL细胞获得攻克肿瘤微环境障碍的能力，以及在体内复制扩增的能力，这种新型的技术可以同时解决肿瘤识别、克服微环境和高效扩增的三大难题，实现强效抑癌效果。

　　据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部4006667998进行评估。

　　胆道系统恶性肿瘤临床研究招募

　　一项关于使用ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的临床研究正在国内两家顶尖的医院进行，并正式招募患者。

　　ScTIL-v2 是一种经过体外修饰与扩增的自体免疫细胞治疗产品。通过外周血单采和分选采集患者外周循环的 TIL(肿瘤侵润淋巴细胞)，经修饰和扩增得到研究产品，然后回输给受试者。经筛选入组的患者可免费接受ScTIL-v2治疗及相关检查。

　　主要入组标准：

　　1.年龄≥18 岁且≤70 岁，性别不限;

　　2.预期自然存活 3 个月以上者;

　　3.组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性胆道肿瘤患者，既往治疗失败，或已经放弃放化疗治疗，自愿接受细胞治疗的患者;

　　4.ECOG评分0~1.

　　肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。

　　全球肿瘤医生网提醒

　　国内细胞免疫治疗技术，包括cart细胞，树突细胞疫苗，NK细胞，TILs细胞，TCR t细胞治疗，癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

　　参考资料:

　　https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/immunotherapy-cervical

　　https://www.washingtonpost.com/national/health-science/cancer-was-killing-her-she-tried-immunotherapy/2014/11/10/0b252ae8-4fb4-11e4-babe-e91da079cb8a_story.html

　　https://today.rtl.lu/news/science-and-environment/a/1155410.html

　　https://www.onclive.com/view/fda-grants-ln145-breakthrough-designation-for-cervical-cancer