溶瘤病毒向恶性脑瘤宣战

　　2020年1月5日，一款由日本第三一共制药研发的溶瘤病毒疫苗Teserpaturev(G47∆，曾用代号DS-1647)向日本厚生劳动省(MHLW)提交了新药申请，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。

　　该申请基于一项日本中心的Ⅱ期临床试验结果。目前，试验结果尚未正式公开，预计将在未来发表的论文中阐述。

　　除了抗癌药和免疫细胞,病毒也能用来"杀癌"

　　“溶瘤病毒”属于免疫治疗的范畴，但与免疫检查点抑制剂等大多数患者都已经耳熟能详的免疫治疗方案相比，溶瘤病毒尚且是一个崭新而陌生的概念。

　　根据研究者提供的资料，此次提出了新药申请的Teserpaturev是一款三靶点的第三代溶瘤病毒疫苗，基于单纯疱疹病毒Ⅰ型改造而成。

　　与前代的G207相比，Teserpaturev在癌细胞中的复制能力更强、抗肿瘤活性更强，且适应症更加广泛，包括神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、鼻咽癌、神经鞘瘤及甲状腺癌等等。

　　这款溶瘤病毒的首次人体试验评估于2014年完成，此后，2016年2月，Teserpaturev在日本获得突破性疗法指定，2017年再次获得孤儿药称号，可以说是厚誉加身。

　　当然，这并非世界首款获得权威监管机构认可的、用于治疗癌症的溶瘤病毒产品，早在2005年，中国药企研发的、用于治疗头颈癌的转基因腺病毒H101，已经获得了中国国家药品监督管理局的批准。

　　遗憾的是，H101已经因研发经费等原因退出了市场。但随着世界范围内溶瘤病毒制剂研发的进展，我国已经再一次地重视起了这一特殊的抗癌“黑科技”。

　　越来越多的溶瘤病毒研究，同样也推动了政策层面的重视。2020年8月7日，国家药品监督管理局药品评审中心发布了“关于公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则(征求意见稿)》意见的通知”;2020年10月21日，第三届“创世技”颠覆性创新榜及创新潜力榜发布，其中一项被誉为颠覆性的医疗创新科技，是来自癌症治疗领域的“CAR-T细胞负载溶瘤病毒治疗实体肿瘤项目”。

　　而在世界范围内，真正使溶瘤病毒受到肿瘤患者广泛关注的是2015年获得FDA批准应用于黑色素瘤的溶瘤病毒制剂——Talimogene laherparepvec(OncoVex，T-VEC)。

　　癌细胞:天然"更适合"被病毒杀死的细胞

　　我们都知道，病毒最主要的结构是一类能够复制的核糖核酸(也有脱氧核糖核酸)。在侵入人体内后，病毒会进入一些特定的细胞当中，借助细胞内的细胞器以及营养物质，大量复制出自身的“副本”，直至最终在宿主细胞死亡时释放出来，转而感染更多的细胞。

　　通常情况下，病毒所攻击的细胞根据病毒的种类而异。有些病毒攻击肝细胞，有些病毒攻击肺细胞，有些病毒善于攻击淋巴细胞，也有些病毒会侵袭人体几乎所有种类的细胞。

　　由于病毒这样的特点，研究者们做出了一个看起来似乎有些异想天开的假设——能否使用病毒侵袭癌细胞、使癌细胞死亡呢?

　　T-VEC属于一类Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)，是一种基于单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法制剂。经过修饰的病毒能够有针对性地在癌细胞中复制，一方面能够直接使癌细胞裂解，一方面也能通过释放肿瘤内部的抗原激活人体免疫系统，发挥识别并杀灭癌细胞的能力，也就是所谓的使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。

　　其原理简单解释就是，经过基因修饰之后的溶瘤病毒无法阻止细胞“自杀”，因此在它感染健康细胞后，健康细胞可以通过“自杀”来阻止病毒的复制及在附近传播;而癌细胞已经放弃了“自杀”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在这个不会死亡的细胞中复制，并将它“撑爆”，释放更多溶瘤病毒进入肿瘤病灶之中。

　　有趣的是，癌细胞天然就适合成为病毒的攻击对象——发生了一些特殊的基因突变，如RAS突变等之后，癌细胞抗病毒感染的能力减弱，更加容易被侵袭;同时癌细胞在丧失了正常细胞“程序性死亡”的能力之后，更加适合病毒在其中复制，直至最后被病毒“撑爆”。

　　且癌细胞聚集成病灶，新生成的病毒被释放出来之后，又能非常方便地转而感染周围的癌细胞。被释放出来的癌细胞靶标，又能成为人体免疫系统的“指示牌”，进一步激活并促进人体的抗癌免疫反应。

　　此外，在经过病毒的攻击之后，肿瘤病灶所在的微环境也受到了破坏，更方便人体免疫系统对其发动“攻击”，也就是所谓的将“冷肿瘤”变“热”了。

　　真实世界数据:整体缓解率88.5%,完全缓解率61.5%

　　目前已经获批，并且在临床上获得了比较广泛的应用的溶瘤病毒产品T-VEC，主要用于治疗无法手术的晚期黑色素瘤患者。

　　该批准基于关键的Ⅲ期临床研究结果。回访4年，所有接受T-VEC治疗的患者整体缓解率达到31.5%，其中完全缓解率高达16.9%。对于分期较早(Ⅲb~ⅣM1a期)的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。

　　这还不是T-VEC疗效的极限。在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%!

　　对于任何一个癌种来说，这都是一个惊人的、具有突破性的疗效数据。

　　在临床试验中，T-VEC的不良反应多为轻度至中度。约50%的患者发生了疲劳和发冷等，约40%的患者出现了发热，35%的患者出现了恶心，约30%的患者发生了流感样症状及注射部位的局部疼痛。此外，约2%的患者发生了严重的不良事件，包括蜂窝织炎。

　　超过10%的患者发生了水肿、头痛、咳嗽、呕吐、腹泻、便秘、肌肉痛或关节痛，另有1%~10%的患者出现了唇疱疹、贫血或免疫介导事件、脱水、头晕、失眠、精神疾病等。

　　向恶性脑瘤宣战!多款溶瘤病毒疫苗研究成果丰硕

　　已经获批的溶瘤病毒疫苗疗效惊艳，理论依据也充足可靠、成果并非偶然，因此自然获得了众多的关注。除了已经上市的T-VEC以外，世界范围内还有众多的溶瘤病毒制剂正在研发当中。

　　检索临床试验数据库clinicaltrials，我们可以发现，目前世界范围内的溶瘤病毒研究项目已经超过了100项，在中国范围内也有足足6项。而尚未入库、正在进行临床前研究的项目更是远远超过这个数字。可以说，溶瘤病毒已经成为了癌症治疗研究中颇具潜力的新方向，潜力可期。

　　01、腺病毒DNX-2401:治疗脑瘤3年生存率20%!

　　DNX-2401(tasadenoturev)是一种基于普通感冒病毒(腺病毒)改造而成的溶瘤病毒产品，目前的研究已经证实，DNX-2401对于包括视网膜母细胞瘤在内的多种恶性肿瘤有良好的疗效。

　　2018年，DNX-2401治疗高级别脑胶质瘤患者的Ⅰ期临床试验结果，刊登在了权威的《Journal of Clinical Oncology》杂志上。

　　在这项纳入了37例复发性脑胶质瘤患者的小型研究中，共25例患者病情可评估，结果显示：所有患者3年生存率20%;其中12%的患者肿瘤消退达到95%以上，并保持了超过3年的疾病无进展生存。

　　对治疗采取的组织标本进行的病理检查结果显示，在患者的肿瘤组织中存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞正是溶瘤病毒制剂发挥抗癌效果的关键。

　　02、单纯疱疹病毒G207:联合放疗,中位生存期7.5个月

　　G207是一款基于单纯疱疹病毒(HSV-1)的溶瘤病毒疫苗制剂，也是首款在美国进行临床试验的HSV-1溶瘤病毒。根据2014年进行的小型临床试验，使用G207联合放疗治疗复发性恶性脑胶质瘤小儿患者，中位总生存期为7.5个月。

　　使用G207治疗小儿脑瘤患者的进一步临床试验已经于2019年开启，目前正在进行中。而G207的“进阶版”、删除了α47基因的第三代溶瘤病毒疫苗Teserpaturev，同样已经取得了初步的成果。

　　03、单纯疱疹病毒HSV1716:部分患者生存期超过2年

　　HSV1716(Seprehvir)同样是一款基于HSV-1的溶瘤病毒疫苗。根据最早公开的Ⅰ期临床试验结果，9例复发性胶质瘤患者中，4例患者在接受治疗后生存期超过2年;在另一项公开了研究数据的Ⅰ期临床试验中共纳入12例恶性胶质瘤患者，最终，3例经HSV1716联合手术治疗的患者，达到了平均2年的临床稳定期。

　　04、脊髓灰质炎病毒PV1

　　脊髓灰质炎病毒是一种可以选择性地侵染神经细胞的天然病原体，研究者采用鼻病毒的内部核糖体进入位点取代了正常骨髓灰质炎病毒的内部核糖体进入位点，由此产生了全新的PV1(RIPO)病毒。PV1病毒能够在选择性地破坏恶性胶质瘤细胞的同时，避免伤害正常的神经元细胞。

　　05、牛痘病毒T601

　　T601是一款由我国药企持有完全知识产权的溶瘤病毒疫苗，基于牛痘病毒研发，对于多种实体瘤均具有治疗潜力。

　　T601具备靶向溶瘤和靶向化疗的双重作用，通过对野生型痘苗病毒进行基因改造，实现靶向溶瘤的作用，在杀伤肿瘤细胞和肿瘤组织的同时，不会对正常细胞和组织造成损害。同时，T601还携带前体药物转化酶基因，可实现靶向化疗的效果，在有效杀伤肿瘤细胞和肿瘤组织的同时，可避免传统化疗药物对正常细胞和组织的损害，从而避免传统化疗的全身毒副反应，极大减轻患者的痛苦。

　　临床前研究数据显示，T601对多种恶性实体肿瘤，特别是消化道恶性肿瘤，具有良好的抗肿瘤活性。

　　目前，T601治疗实体肿瘤的临床试验正在招募患者，已经尝试过各类治疗方案却疗效不佳、或没有标准治疗方案的晚期恶性实体肿瘤患者，与其放弃希望，不如尝试这类全新的治疗手段。符合标准的患者可以联系全球肿瘤医生医学部(400-666-7998)进行详细咨询，或将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctor.huang@globecancer.com申请接受评估。

　　小汇有话说

　　1951年的时候，科幻小说家杰克·威廉姆森(Jack Williamson)曾在他的小说《龙岛》中提出了“溶瘤病毒”这个概念，这本小说也因“基因工程”一词而闻名。

　　那时候，大概不会有人能想象得到，仅仅在几十年后，就像宇宙飞船升空一般，科学家们终于“驯化”了病毒，让它们成为了人类抗击癌症的帮手。

　　如果将已经获批的T-VEC与H101比作人类在月球上迈出的第一步，那么其后的多款溶瘤病毒疫苗，就像是人类为了探寻太空奥秘而发射出的一艘又一艘飞向无垠天际的宇航飞船。

　　也许肿瘤患者治愈的希望就藏在这些疫苗之中，让我们保持着希望、不断探索，期待喜讯到来的那一天吧。