实体肿瘤细胞免疫治疗,肿瘤细胞免疫疗法CAR-T、NK、TILs疗法又获新突破

　　2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗居于榜首。近年来，免疫治疗一直都是国内外肿瘤治疗研究领域的火爆热点，可以称之为革命性的突破。

　　癌症的免疫疗法可以使患者自身免疫系统来对抗癌症。每种类型的癌症不相同，每个患者又都是独特的，癌症治疗如何做到专门针对一个人呢?医学研究者们对此进行了大量的临床试验发现，可以采用过继性细胞疗法或细胞免疫疗法(使用患者T细胞)来对抗特定的癌症。

　　其中，过继性细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造(通过基因疗法)以增强其抗癌能力。全球医疗界对过继性细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使其身份逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡。

　　今天小编重点讲解下目前国际上取得重大研究进展的三类过继性细胞疗法。

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　自然杀手(NK)细胞疗法

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

　　要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的CAR-T绝对是焦点之一。

　　尤其是在血液肿瘤方面，FDA在2017年先后批准了全球仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)，可谓是彻底地改变了癌症治疗的格局。

　　但是关于CAR-T治疗实体瘤的研究却十分有限，针对这一亟待解决的难题，国内外医学研究者们针对CAR-T进行了多种改造，用来治疗多种实体肿瘤。

　　实体瘤

　　抗癌有效率达72%,CAR-T技术打破实体瘤壁垒

　　在2019年的美国癌症研究学会(AACR)年会上，一款靶向间皮素的新型CAR-T细胞技术，吸引了众人的目光，其疗效数据可谓是让人眼前一亮。这项名为LcasM28z的CAR-T细胞疗法倾注了纪念斯隆凯特琳癌症中心胸外科副主任Prasad Adusumilli研究团队的心血。

　　【研究背景】

　　这项临床试验共纳入21例既往经其他治疗均失败的复发难治的间皮素表达阳性的晚期实体瘤患者，其中包括晚期恶性间皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z联合PD-1抗体治疗。LcasM28z是由Adusumilli及其团队利用第二代激活CD28全人类间皮素CAR T细胞加以Icaspase-9安全基因所研制而来。而且绝大多数患者在CAR-T治疗前接受过大剂量化疗清髓预处理。需要注意的是，此操作必须在非常有经验的顶尖大医院进行，需要高度预防感染。

　　【研究成果】

　　接受治疗38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以检测到持续存在的CAR-T细胞。有11例患者顺利完成CAR-T注射及至少3个疗程的PD-1治疗。经过至少3个月的随访，11例患者中，有8例患者肿瘤明显缩小，甚至包括2例患者PET-CT提示肿瘤完全消失，总体缓解率高达72%。

　　晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光!

　　小编在5月13日的《China Daily(中国日报网)》上获悉另外一则令人震撼人心的消息，由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　血液肿瘤

　　93%完全缓解患者未复发,双靶向CAR-T疗效过硬

　　AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，相较于血液肿瘤的肿瘤细胞中国的祖传靶点——CD19，此款产品还兼具CD22。

　　通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。

　　图片来源：autolus

　　数据截止到2020年8月13日，此研究中有35例复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AUTO3输注，以评估其安全性和有效性。

　　在35例患者中，可评估的有30例，客观缓解率为68%，完全缓解率为54%;在第一天接受pembrolizumab(派姆单抗)预处理(RP2D)的队列中(N=20)，客观缓解率为71%，完全缓解率为64%。

　　专家表示：“与获得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更优的耐受性和安全性，并且到目前为止，完全缓解的效果也很持久。在中位随访为6个月的所有剂量队列中，达到完全缓解的患者中有93%未复发。”

　　从疗效上来看，AUTO3与Yescarta、Kymriah这两款已经上市的CAR-T细胞的完全缓解率相差无几。但是在安全性方面更胜一筹，AUTO3的耐受性良好，没有≥3级的细胞因子释放综合征(CRS)，神经毒性(NT)发生率较低。

　　除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。若想了解更多关于CAR-T疗法的国内外前沿研究，请持续关注无癌家园。

　　自然杀手(NK)细胞疗法

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　高度活化的NK细胞用于晚期肺癌,疗效安全兼顾

　　一项发表于《onco Targets Ther》杂志上的临床研究，主要目的旨在探讨高度活化的NK(HANK)细胞免疫疗法在晚期肺癌患者中的疗效。

　　研究学者们招募了13例III~IV期肺癌的患者，从患者中分离出供体外周血单核细胞，并扩增NK细胞，在培养12天后，收集细胞并再第13~15天采取静脉输注。入组的患者接受至少1个疗程(每个疗程包括3次输液。每次输液时间为30分钟内)。每月接受的治疗疗程不超过3个。每次输注3次的疗程在3天内连续进行。

　　结果令人满意，经过3个月的随访，所有患者不仅未观察到副作用，根据RECIST指南，有11例患者(84.6%)为疾病稳定，2例患者(15.4%)疾病进展。此外，治疗后IFN-γ(γ-干扰素)水平显著升高，CEA(癌胚抗原)水平显著下降。接受NK细胞治疗的患者的总体免疫功能保持稳定。

　　无癌家园专家总结，此研究为首次描述NK细胞治疗晚期肺癌疗效的研究。这些临床观察表明，NK细胞对于晚期肺癌治疗是安全有效的。

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。无癌家园的临床试验申请平台已经开通，国内患者可以咨询医学部(400-626-9916)申请参与NK细胞的临床试验。

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)治疗

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　开启长生存期,TIL疗法给PD-1耐药NSCLC患者带来曙光

　　近些年来靶向治疗和免疫治疗的发展，让发病率和死亡率居于首位的肺癌日渐趋于慢病化。尤其是在PD-1发生耐药后，很多患者通常觉得恐慌和害怕。

　　在今年举行的AACR会议上，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：

　　这项试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。

　　大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航!

　　DCR达89%!晚期宫颈癌LN-145疗法获FDA突破性疗法称号!

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。

　　在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。

　　结果显示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

　　2、疾病控制率为89%;

　　3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

　　4、没有任何严重的副作用发生。

　　5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

　　目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤...)的临床研究，若想了解更多请持续关注无癌家园网站。

　　小编有话说

　　小编坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和临床药物试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!

　　参考文献

　　https://now.northropgrumman.com/cellular-immunotherapy-for-cancer-a-microscopic-army/