非小细胞肺癌免疫治疗药物,肺癌免疫检查点抑制剂(PD-1)帕博利珠单抗(Pembrolizumab、Keytruda)如何提高治疗效果

　　关键词：非小细胞肺癌;帕博利珠单抗;PD-1

　　近年来，免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1/PD-L1单抗在多种肿瘤的治疗方面取得了令人瞩目的结果。随着PD-1/ PD-L1抑制剂的广泛应用，帕博利珠单抗单药疗法已取代化学疗法成为非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物，大幅提高了患者的生存率。

　　但受多种因素影响，PD-1单抗总体有效率仅20%左右，如何提高PD-1单抗的治疗效果成为科学家的研究重点。近期，美国科学家进行的一项临床研究为提高帕博利珠单抗(Pembrolizumab)的治疗效果提供了思路。

　　01、Pembrolizumab联合NK免疫疗法使客观缓解率翻倍

　　研究纳入PD-L1阳性患者109例，并随机分配为A组(n= 55)和B组(n= 54)。两组大多数患者是现吸烟者或以前吸烟者，患有非鳞状组织学肿瘤，并且以前接受过一线全身性治疗。只有少数患者患有EGFR致敏突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因易位的肿瘤。

　　A组给予Pembrolizumab加上1-3个疗程的同种异体NK细胞回输。B组仅给予定期注射Pembrolizumab治疗。

　　研究结果显示，Pembrolizumab联合NK治疗组客观缓解率(ORR)为36.4%，优于Pembrolizumab单药组的18.5%，所有患者均为部分缓解。两组患者的中位肿瘤最大横向直径(MTD)无显着差异，但Pembrolizumab联合NK细胞治疗后，肿瘤最大横向直径(MTD)显著缩小。

　　总体来讲，A组患者的生存期比B组患者更长，两组中位总生存期(OS)分别为15.5个月和13.3个月;中位无进展生存期(PFS)分别为6.5个月和4.3个月。PD-L1阳性肿瘤评分(TPS)更高的A组患者中位OS为17.0个月，比B组的中位OS更长。此外，A组接受多疗程NK细胞输注治疗的患者中位OS为18.5个月，比接受单疗程NK细胞输注的患者(13.5个月)更好。

　　以上研究显示，先前治疗耐药的晚期NSCLC患者，通过Pembrolizumab联合NK细胞治疗可显著提高生存率。

　　02、Pembrolizumab联合NK入选美国ASCO大会

　　联合疗法能显著提升帕博利珠单抗的治疗效果已被多项研究证实，今年的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)线上会议也公布了一项联合疗法的临床研究结果。

　　研究纳入了20例IV期非小细胞肺癌(PD-L1 +，EGFR-，ALK-)，这些患者接受了一线铂类治疗并失败了，随机分配至两组：A组接受PD-1(帕博利珠单抗)+NK细胞(SNK01)治疗(每六周2x10⁹或4x10⁹个细胞);B组患者仅接受帕博利珠单抗，在21天周期的第1天注射。

　　结果显示：

　　联合治疗组的总体缓解率(ORR)为44%，与Keytruda单独治疗的0%相比，明显更高;并且接受最高剂量的NK细胞治疗的患者的ORR可以达到50%;

　　中位无进展生存期(PFS)：联合治疗组为8个月，单药治疗组仅为1.6个月;

　　中位总生存期(mOS)：联合治疗组尚未达到，单药组为6个月。

　　与单独使用Keytruda的25%3-5级毒性相比，用联合治疗的患者没有与治疗相关的毒性，并且总体生活质量更好。

　　以上研究证实，NK细胞联合PD-1单抗(Pembrolizumab)确实能显著提高免疫检查点抑制剂单药治疗的效果，给患者带来更大的生存获益，也为PD-1单抗免疫联合疗法提供了新思路。

　　另外，ASCO线上会议报告的NK细胞疗法SNK01已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，与曲妥珠单抗(Herceptin)或西妥昔单抗(Erbitux)联合用于治疗晚期/转移性HER2或EGFR表达的实体肿瘤，并将于今年的第三季度启动1 / 2a期开放标签，多中心试验(研究编号SNK01-102)，来评估NK细胞与曲妥珠单抗或西妥昔单抗联合使用的安全性和抗肿瘤活性。符合适应症的患者可登录全球肿瘤医生网提交资料评估联合疗法的获益情况，并且持续关注小编了解试验的进展情况。

　　我们相信随着研究的深入，免疫联合疗法将取得更大进展，PD-1/PD-L1单抗将突破原有限制，在肿瘤治疗中再上一层楼，为肿瘤患者带来更大的生存获益。

　　小编寄语

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　　参考资料

　　1.https://www.mdanderson.org/newsroom/new-study-from-md-anderson-and-bridgebio-s-navire-pharma-shows-s.h00-159385101.html

　　2.https://mp.weixin.qq.com/s/Ss0yWEY3mZTsM49i_9OFuw

　　https://mp.weixin.qq.com/s/LecmCGOn2F-8EAEZetlrsA