天科雅TC-N201临床试验,TC-N201注射液治疗HLA-A2表达合并NY-ESO-1阳性的标准治疗失败的复发或者转移性实体瘤的I期临床试验

　　试验目的

　　评价TC-N201注射液治疗HLA-A2表达合并NY-ESO-1阳性的标准治疗失败的复发或者转移性实体瘤的安全性和耐受性，并确定II期临床研究的推荐给药剂量(RecommendPhaseIIDose，RP2D)。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　1、与研究者有交流意愿，能够理解并遵循试验要求，自愿参加试验，了解并签署书面ICF，并愿意且能够遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其他的临床研究步骤。

　　2、年龄18至70周岁(含18和70)，性别不限。

　　3、预期生存期至少3个月。

　　4、美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)评分体能状态为0~1的受试者。

　　5、经组织病理学确诊的转移性或者复发性实体肿瘤(如食管癌、滑膜肉瘤、恶性黑色素瘤等)。

　　6、既往标准治疗失败且客观影像学评估为疾病进展(既往接受放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗，洗脱期超过14天或者5个半衰期[以较短者为准])。

　　7、能够提供新鲜或存档组织样本(新鲜样本优先。石蜡块或未染色肿瘤标本切片，要求肿瘤组织含量>20%)。

　　8、根据RECIST1.1，具有≥1个可测量病灶。

　　9、NY-ESO-1表达阳性：免疫组化染色阳性细胞≥25%且阳性着色强度为“++”或以上。

　　10、HLA分型为HLA-A2(HLA-A*0203除外)。

　　11、受试者骨髓功能符合下列要求(筛查前14天内未输血小板或红细胞，未使用血小板生成素[Thrombopoietin，TPO]、粒细胞集落刺激因子[GranulocyteColony-StimulatingFactor，G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GranulocyteMacrophageColonyStimulatingFactor，GM-CSF]、IL-11或其他药物纠正)：

　　　　a)中性粒细胞绝对计数(AbsoluteNeutrophilCount，ANC)≥1.5×10^9/L;

　　　　b)血小板计数(PlateletCount，PLT)≥75×10^9/L;

　　　　c)血红蛋白(Hemoglobin，HGB)≥90g/L。

　　12、肝肾功能基本正常，其指标包括：

　　　　a)血清肌酐(Creatinine，Cr)≤1.5倍正常值上限(UpperLimitofNormal，ULN)或肌酐清除率(CreatinineClearanceRate，CrCl)≥60ml/min;

　　　　b)ALT和AST≤2.5倍ULN(肝转移/浸润受试者则≤5.0倍ULN);

　　　　c)血清总胆红素(TotalBilirubin，TBIL)≤1.5倍ULN。

　　13、凝血功能基本正常：凝血酶原时间(ProthrombinTime，PT)≤1.5倍ULN，国际标准化比率(InternationalNormalizedRatio，INR)≤1.5倍ULN，且活化部分凝血活酶时间(ActivatedPartialThromboplastinTime，APTT)≤1.5倍ULN。

　　14、超声心动图结果显示：左心射血分数>45%。

　　15、对有怀孕的可能性的女性受试者或配偶有怀孕可能性的男性受试者：自签署ICF开始直至整个临床试验结束，同意禁欲或使用有效的避孕方法，包括宫内避孕器等;注：育龄期女性接受过外科绝育术(包括子宫切除术，双侧卵巢切除术或子宫全切术)、或已经绝经(定义为无医学原因连续12个月以上没有月经)，即视为没有怀孕的可能性。

　　16、TC-N201注射液回输前已经从标准治疗的毒性效应中恢复(CTCAE≤1级，除“脱发”等特殊情况外)，此外研究者判断相应AE不具有安全性风险者。

　　17、可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症。

　　1、处于妊娠期或哺乳期，或基线血妊娠检测试验阳性的女性受试者。

　　2、既往对本试验中任何药物或其组成成分发生严重过敏反应者或对其成分存在严重禁忌者。

　　3、TC-N201注射液回输前28天内接受过任何研究性药物，或同时参加另外一项临床研究(但除外：受试者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或正处于干预性临床研究的随访期)。

　　4、既往5年内患有其他已知的恶性肿瘤病史，已治愈的局限性肿瘤除外，包括宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和前列腺原位癌等。

　　5、有原发中枢神经系统(CentralNervousSystem，CNS)恶性肿瘤;经局部治疗失败的CNS转移受试者;对于入组前28天内无症状脑转移、或临床症状稳定且无须类固醇激素和其他针对脑转移治疗的受试者可以入组。

　　6、伴有任何活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史、或需要全身性类固醇激素(≥10mg/天的泼尼松当量)或免疫抑制药物治疗的疾病史或综合征(无需全身治疗的皮肤病或已痊愈的童年时代哮喘/过敏成年后无需任何干预的受试者;接受稳定剂量的甲状腺素替代治疗的自身免疫介导的甲状腺机能减退病史的受试者可以入选本研究)。

　　7、有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病。

　　8、过去6个月内有≥3级的血栓栓塞事件病史，或因血栓高风险正在接受溶栓或抗凝治疗。

　　9、伴有遗传或获得性出血性疾病病史。

　　10、具有心血管临床疾病或症状，包括：

　　　　a)过去1年内发生充血性心力衰竭(纽约心脏病协会[NewYorkHeartAssociation，NYHA]分级>2);

　　　　b)过去1年内患有不稳定型心绞痛史;

　　　　c)过去1年内发生心肌梗死;

　　　　d)有临床意义的恶性心律失常(房颤、阵发性室上性心动过速除外);

　　　　e)存在有临床意义的QTcF延长(男性QTcF>450msec或女性QTcF>470msec);

　　　　f)过去1个月内经最佳药物治疗依然无法控制的高血压(收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg)。

　　11、存在活动性感染：需使用系统抗感染治疗的活动性感染(局部使用抗生素除外)，经研究者判断，因肿瘤引起的发热可以入组。

　　12、通过病史或电子计算机断层扫描(ComputedTomography，CT)检查发现有活动性肺结核感染，或入组前1年内有活动性肺结核感染病史的受试者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗。

　　13、乙肝表面抗原(HepatitisBsurfaceAntigen,HBsAg)阳性或乙肝核心抗体(HepatitisBcoreAntibody,HBcAb)阳性的受试者(如果乙肝病毒[HepatitisBVirus,HBV]DNA检测小于所在研究中心检测正常值下限，可参与本研究)或丙肝病毒(HepatitisCVirus,HCV)抗体阳性的受试者(如果HCV核糖核酸[RibonucleicAcid,RNA]检测小于所在研究中心检测正常值下限可参与本研究)。

　　14、梅毒螺旋体抗体阳性。

　　15、TC-N201注射液回输前28天内接受过大型手术或发生严重创伤。

　　16、白细胞单采前28天接种过活疫苗和减毒活疫苗的患者。

　　17、既往有药物成瘾史，或者酗酒(平均每天纯酒精摄入量男性≥61g，女性≥41g)、吸毒者。

　　18、既往接受过细胞治疗(如TCR-T、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法[ChimericAntigenReceptorT-cellImmunotherapy，CAR-T]、肿瘤浸润淋巴细胞[TumorInfiltratingLymphocyte，TIL])的患者。

　　19、既往接受过NY-ESO-1为靶点的治疗的患者。

　　20、根据研究者的判断，受试者的状况不适合进行本试验。