阿斯利康DS8201临床试验,DS8201(Trastuzumab Deruxtecan、T-DXd)单药或DS8201序贯THP对比ddAC-THP新辅助治疗高危HER2阳性早期乳腺癌开放性的III期临床试验

　　试验目的

　　pCR(ypT0/Tis ypN0)：在HER2阳性EBC受试者中通过使用中心评估结果评价pCR(ypT0/Tis ypN0)，证明新辅助T-DXd单药或序贯THP相比于ddAC-THP的优效性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：III期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、≥18岁的受试者，男女不限。

　　2、组织学证实 的HER2阳性EBC受试者：

　　　　(a)根据ASCO-CAP指南，当地实验室评估为HER2阳性(IHC3+或ISH+)，并基于肿瘤样本，中心实验室前瞻性确认为HER2阳性;

　　　　(b)单灶性和多灶性肿瘤(>1个肿瘤局限于与原发肿瘤相同的象限)必须对1个病灶进行采样，并且经中心实验室确认为HER2阳性;

　　　　(c)多中心肿瘤(累及> 1个乳腺象限的多发性肿瘤)必须从每个受累象限采样1个病灶，并且经中心实验室确认为HER2阳性，所有检测象限必须经中心实验室确认为HER2阳性;

　　　　(d)根据ASCO-CAP指导原则，当地评估将肿瘤记录为HR阳性(ER和/或PgR阳性[ER或PgR≥1%])或HR阴性(ER和PgR阴性);

　　　　(e) 就诊时的临床分期(基于乳腺X线摄影或乳腺MRI评估)：通过AJCC分期系统第8版确定的T0-4(包括炎性乳腺癌)、N1-3、M0或≥T3、N0、M0;

　　　　(f) 通过细针穿刺或粗针吸穿刺活检(如适用)确定淋巴结受累伴恶性肿瘤的病理学确认。

　　3、必须有足够的FFPE肿瘤组织样本可用于中心实验室评估HER2(可来自于存档诊断活检或新获得的活检)。FFPE组织块中必须至少提供2条穿刺样本。

　　4、随机分组时，ECOG体能状态为0或1分。

　　5、筛选期间器官和骨髓功能正常，如下：

　　　　(a)血小板计数≥100000/mm3。(筛选评估前1周内不得输注血小板或血小板生长因子);

　　　　(b)血红蛋白≥9.0g/dL 注：需要持续输血或生长因子支持才能维持血红蛋白≥9.0g/dL的受试者不合格。(筛选评估前1周内不得输注红细胞);

　　　　(c)中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3。(筛选评估前1周内不允许给予粒细胞集落刺激因子);

　　　　(d)丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤1.5×ULN;

　　　　(e)总胆红素≤ULN或<3×ULN，存在经证实的Gilbert综合征(非结合高胆红素血症);

　　　　(f)血清白蛋白≥2.5g/dL;(g)CrCL(通过Cockcroft Gault确定)≥30mL/min(采用实际体重);

　　　　(h)国际标准化比率或凝血酶原时间以及部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN。

　　6、随机化前28天内LVEF≥50%。

　　7、对于与未绝育男性伴侣性生活活跃且有生育能力的女性，其妊娠试验(血清)结果应为阴性。

　　8、女性受试者必须处于绝经后1年、经手术绝育或使用高效非激素避孕措施(高效避孕措施定义为坚持并正确使用时年失败率<1%的避孕措施);

　　   对于正在接受激素替代疗法的女性，请参见附录G;

　　   与未绝育男性伴侣性生活活跃的有生育能力的女性必须同意使用高效非激素避孕措施;

　　   受试者应在进入研究前至少3个月至研究治疗末次给药后7个月内，或者根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息规定，稳定地使用其选择的避孕措施(高效非激素避孕措施的完整列表请见附录G);

　　   在研究期间和研究治疗末次给药后7个月内，或者根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息规定，女性受试者必须避免捐献卵细胞和哺乳;

　　   具有生育能力女性的未绝育男性伴侣在上述期间必须使用含杀精剂的男性避孕套(在杀精剂未获批使用的国家仅使用避孕套)。

　　9、计划与有生育能力的女性伴侣性生活活跃的男性受试者，必须经手术绝育或从筛选开始至整个研究期间以及研究干预治疗末次给药后6个月内或者根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息规定使用可接受的避孕措施(请见附录G)，以防止伴侣怀孕;

　　   男性受试者在上述同一时间段内不得捐精或储存精子;

　　   如果受试者的首选日常生活方式是在研究期间(或根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息)不进行异性性行为(禁欲)，则这种做法可以接受;但是，定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。

　　10、能够签署知情同意书，包括遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。

　　入选标准

　　1、≥18岁的受试者，男女不限。

　　2、组织学证实 的HER2阳性EBC受试者：

　　　　(a)根据ASCO-CAP指南，当地实验室评估为HER2阳性(IHC3+或ISH+)，并基于肿瘤样本，中心实验室前瞻性确认为HER2阳性;

　　　　(b)单灶性和多灶性肿瘤(>1个肿瘤局限于与原发肿瘤相同的象限)必须对1个病灶进行采样，并且经中心实验室确认为HER2阳性;

　　　　(c)多中心肿瘤(累及> 1个乳腺象限的多发性肿瘤)必须从每个受累象限采样1个病灶，并且经中心实验室确认为HER2阳性，所有检测象限必须经中心实验室确认为HER2阳性;

　　　　(d)根据ASCO-CAP指导原则，当地评估将肿瘤记录为HR阳性(ER和/或PgR阳性[ER或PgR≥1%])或HR阴性(ER和PgR阴性);

　　　　(e) 就诊时的临床分期(基于乳腺X线摄影或乳腺MRI评估)：通过AJCC分期系统第8版确定的T0-4(包括炎性乳腺癌)、N1-3、M0或≥T3、N0、M0;

　　　　(f) 通过细针穿刺或粗针吸穿刺活检(如适用)确定淋巴结受累伴恶性肿瘤的病理学确认。

　　3、必须有足够的FFPE肿瘤组织样本可用于中心实验室评估HER2(可来自于存档诊断活检或新获得的活检)。FFPE组织块中必须至少提供2条穿刺样本。

　　4、随机分组时，ECOG体能状态为0或1分。

　　5、筛选期间器官和骨髓功能正常，如下：

　　　　(a)血小板计数≥100000/mm3。(筛选评估前1周内不得输注血小板或血小板生长因子);

　　　　(b)血红蛋白≥9.0g/dL 注：需要持续输血或生长因子支持才能维持血红蛋白≥9.0g/dL的受试者不合格。(筛选评估前1周内不得输注红细胞);

　　　　(c)中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3。(筛选评估前1周内不允许给予粒细胞集落刺激因子);

　　　　(d)丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤1.5×ULN;

　　　　(e)总胆红素≤ULN或<3×ULN，存在经证实的Gilbert综合征(非结合高胆红素血症);

　　　　(f)血清白蛋白≥2.5g/dL;(g)CrCL(通过Cockcroft Gault确定)≥30mL/min(采用实际体重);

　　　　(h)国际标准化比率或凝血酶原时间以及部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN。

　　6、随机化前28天内LVEF≥50%。

　　7、对于与未绝育男性伴侣性生活活跃且有生育能力的女性，其妊娠试验(血清)结果应为阴性。

　　8、女性受试者必须处于绝经后1年、经手术绝育或使用高效非激素避孕措施(高效避孕措施定义为坚持并正确使用时年失败率<1%的避孕措施);

　　   对于正在接受激素替代疗法的女性，请参见附录G;

　　   与未绝育男性伴侣性生活活跃的有生育能力的女性必须同意使用高效非激素避孕措施;

　　   受试者应在进入研究前至少3个月至研究治疗末次给药后7个月内，或者根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息规定，稳定地使用其选择的避孕措施(高效非激素避孕措施的完整列表请见附录G);

　　   在研究期间和研究治疗末次给药后7个月内，或者根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息规定，女性受试者必须避免捐献卵细胞和哺乳;

　　   具有生育能力女性的未绝育男性伴侣在上述期间必须使用含杀精剂的男性避孕套(在杀精剂未获批使用的国家仅使用避孕套)。

　　9、计划与有生育能力的女性伴侣性生活活跃的男性受试者，必须经手术绝育或从筛选开始至整个研究期间以及研究干预治疗末次给药后6个月内或者根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息规定使用可接受的避孕措施(请见附录G)，以防止伴侣怀孕;

　　   男性受试者在上述同一时间段内不得捐精或储存精子;

　　   如果受试者的首选日常生活方式是在研究期间(或根据新辅助治疗后接受的SOC治疗的当地处方信息)不进行异性性行为(禁欲)，则这种做法可以接受;但是，定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。

　　10、能够签署知情同意书，包括遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。

　　排除标准

　　1、既往有浸润性乳腺癌的病史。

　　2、根据AJCC分期系统第8版确定的IV期乳腺癌。

　　3、3年内存在任何原发性恶性肿瘤，以下情况除外：已充分切除的非黑素瘤皮肤癌或已治愈的原位疾病。

　　4、DCIS病史，当前诊断前>5年仅接受乳房切除术治疗的受试者除外。

　　5、根据研究者判定，有任何疾病的证据(如重度或未受控制的全身性疾病，包括持续或活动性感染、未受控制的高血压、肾移植和活动性出血疾病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病)，研究者认为这些疾病不利于受试者参与研究或可能影响遵循方案。

　　6、需要静脉使用抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的未受控制感染。

　　7、活动性丙型肝炎感染;HCV抗体呈阳性的受试者仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的情况下可参与本项研究;当前患有活动性乙型肝炎感染或有乙型肝炎感染史的受试者，即HBsAg(+)或抗HBc(+)，不符合资格。

　　8、活动性原发性免疫缺陷或已知HIV或活动性结核病感染检测(临床评价可能包括临床病史、体格检查和影像学结果，或当地治疗原则进行的结核检测)结果呈阳性。

　　9、在入组前6个月内具有心肌梗死病史、有症状的CHF(NYHA分级II至IV级)、不稳定型心绞痛、或近期(<6个月)发生心血管事件(包括中风)的受试者;筛选时肌钙蛋白水平高于ULN(由生产商规定)且无任何心肌梗死相关症状的受试者应在入选前接受心脏病会诊，以排除心肌梗死。

　　10、研究者判定出现以下1种或多种情况：

　　　　(a)筛选时三次ECG检查的平均静息校正QTcF间期>470ms(女性)或>450ms(男性);

　　　　(b)有与其他需要停用的药物相关的QT间期延长史，或已知会延长QT间期并导致TdP的任何当前合并用药;

　　　　(c)先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下的一级亲属发生原因不明的猝死。

　　11、有症状性或需要治疗(CTCAE 3级)的心律失常病史(多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速)、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制房颤，或者无症状性持续性室性心动过速;与研究医生讨论后，可允许通过药物控制房颤或通过起搏器控制心律失常的受试者参与研究。

　　12、有需要类固醇激素治疗的(非感染性)ILD/非感染性肺炎病史、当前有ILD/非感染性肺炎、或筛选时影像学检查不能排除疑似ILD/非感染性肺炎。

　　13、肺部标准：

　　　　(a)具有临床意义的肺特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病(例如，研究入组前3个月内肺栓塞、重度哮喘、重度COPD、限制性肺部疾病、胸腔积液等);

　　　　(b)任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病(例如，类风湿性关节炎、舍格林病、肉状瘤病等)，或筛选时怀疑肺部受累，对于入选研究的受试者，疾病的全部详细内容均应记录在eCRF中;

　　　　(c)既往接受过全肺切除术。

　　14、既往接受过乳腺癌全身治疗。

　　15、因任意恶性肿瘤既往接受蒽环类药物、环磷酰胺或紫杉烷治疗。如果末次给药在当前诊断前>6个月，允许使用环磷酰胺治疗非癌症疾病。

　　16、不适合接受对照组采用的任何药物(蒽环类药物、环磷酰胺、紫杉烷、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)：根据当地处方信息，对这些药物有禁忌症的受试者不能入组本研究。

　　17、研究干预治疗首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。注：入组后，受试者在研究期间及研究治疗末次给药后30天内不得接种活疫苗。

　　18、既往暴露于氯喹/羟氯喹，随机化前无充分的治疗洗脱期：≥14天。

　　19、合并接受任何抗癌治疗;可同时采用激素疗法用于非癌症相关病症(如，激素替代疗法)。

　　20、在研究干预治疗首次给药前4周内行大手术(不包括建立血管通路)或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术。

　　21、既往已随机入组本研究。

　　22、同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性(非干预性)临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。

　　23、已知对研究治疗药物或任何研究药物辅料或其他单克隆抗体产生超敏反应。

　　24、新辅助疗法开始前行前哨淋巴结活检或腋下淋巴切除术。

　　25、参与本研究设计和/或实施的人员(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员)。

　　26、经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。

　　27、目前妊娠(经妊娠试验阳性证实)或哺乳，或计划妊娠的受试者。