石药集团巨石生物SYSA1801临床试验,评价SYSA1801注射液治疗CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征、免疫原性和初步疗效的I期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　评价SYSA1801用于治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，确定SYSA1801的最大耐受剂量(MTD)、II期临床推荐剂量(RP2D)和给药方案。

　　次要目的

　　1、评价SYSA1801的药代动力学(PK)特征和药效动力学(PD)特征;

　　2、评价SYSA1801的初步抗肿瘤活性评价SYSA1801的免疫原性;

　　3、分析SYSA1801生物标志物与临床结果之间可能的相关性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿签署知情同意书。

　　2、年龄≥18周岁且≤75周岁，男女不限。

　　3、经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期不可切除或转移性恶性实体肿瘤，需有明确诊断，经中心实验室确认肿瘤组织存在CLDN18.2表达：剂量递增阶段定义为中心实验室IHC检测IHC≥1+;剂量扩展阶段和队列扩展研究定义为：≥40%的肿瘤细胞中CLDN18.2表达，IHC≥2+。

　　4、根据研究分组情况符合以下要求：

　　　　第一阶段：入组受试者无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受，或没有条件接受标准治疗;

　　　　第二阶段：入组受试者既往接受过至少一线全身系统化疗，经研究者确认或病史记录具有明确的疾病进展，第二阶段分以下几个队列：

　　　　　　队列A：胃癌/胃食管结合部腺癌;

　　　　　　队列B：胰腺癌;

　　　　　　队列C：非小细胞肺癌;

　　　　　　队列D：其他CLDN18.2表达的实体瘤。

　　5、ECOG评分0-1，预期生存≥3个月。

　　6、根据RECIST1.1标准，至少有一个可测量病灶。

　　7、主要器官功能在入组前7天内，符合下列标准(在研究药物给药前14天内未接受过输血、EPO、G-CSF或其他医学支持治疗)：

　　　　●中性粒细胞≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L，血红蛋白≥90g/L或≥5.6mmol/L;

　　　　●国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×正常范围上限(ULN)，APTT≤1.5×ULN，血清肌酐≤1.5×ULN，总胆红素≤1.5×ULN(Gilbert’s综合征或肝转移患者：≤3×ULN)，AST和ALT≤2.5×ULN(肝转移患者：≤5×ULN)。

　　8、在进入研究之前，育龄期妇女妊娠检查为阴性。

　　9、男性和育龄期女性应同意从签署知情同意书开始直至末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。

　　10、能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。

　　排除标准

　　1、妊娠或哺乳期妇女。

　　2、尚未从既往抗肿瘤治疗引起的不良反应中恢复(参考NCICTCAE5.0标准，≤1级或处于基线)，脱发、色素沉着等研究者判断无安全风险的毒性除外。

　　3、在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，及以下几项：

　　　　●亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀等)或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;

　　　　●口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物为首次使用研究药物前5个半衰期内;

　　　　●内分泌治疗或有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内;

　　　　●针对骨转移的姑息性放疗或者为缓解疼痛进行的局部放疗为首次使用研究药物前2周内;

　　　　●使用治疗骨转移相关事件的药物(如唑来膦酸等)不影响入组。

　　4、首次研究用药前4周内曾接受过重大手术(不包括穿刺活检)，或预期在本研究期间需要进行重大手术，或存在严重未愈合的伤口、外伤、溃疡等情况的受试者。

　　5、受试者既往对CLDN18.2单抗或对SYSA1801的已知组分不耐受，或有严重过敏反应。

　　6、存在脑或软脑膜转移症状的受试者;存在下列情况的中枢神经系统(CNS)转移的受试者可考虑入组：未经治疗且无症状的，或治疗后有影像学证明无进展状态持续至少4周，且至少4周内无需激素或抗癫痫治疗的脑转移受试者。

　　7、存在需要局部治疗或者反复引流的、研究者判断控制不良的体腔积液(胸水、腹水、心包积液等)的受试者。

　　8、同时罹患其他恶性肿瘤(5年前发生并治愈的下列肿瘤病史除外：非黑色素瘤、皮肤癌、原位癌或非侵袭性肿瘤)。

　　9、首次研究用药前6个月内曾出现过有重要临床意义的心脏疾病，包括：

　　　　i.心肌梗塞;

　　　　ii.不稳定型心绞痛;

　　　　iii.脑血管意外或;

　　　　iv.其他的急性不可控制的心脏病;有临床意义的室性心律失常病史(如持续的室性心动过速，室颤，尖端扭转型室性心动过速);纽约心脏协会(NYHA)III或IV级充血性心力衰竭;QTc>470(女性)或>450(男性)或先天性长QT综合征病史或家族史(NaringA，2012);需要抗心律失常药物治疗的心律失常(在研究药物首次给药之前>1个月患有心率可控制的房颤的受试者有入组资格)。

　　10、有证据表明有胃出血或胃穿孔风险的受试者，根据研究者的判断不适合入组。

　　11、研究药物用药前4周内出现活动性结肠炎，包括感染性结肠炎、放射性结肠炎和缺血性结肠炎。

　　12、存在幽门梗阻或持续反复呕吐(定义为24小时呕吐≥3次)。

　　13、周围神经病变≥2级(参考NCICTCAE5.0)。

　　14、活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者(HBsAg阳性和/或HBcAb阳性同时检测到HBV DNA滴度滴超过1000拷贝/ml或200IU/ml;HCVAb阳性同时检测到HCVRNA滴度超过正常值上限)。

　　15、HIV病毒检测阳性，或存在需要系统性治疗的梅毒感染。

　　16、首次研究用药前2周内曾接受全身性免疫抑制治疗，包括糖皮质激素的受试者;允许受试者使用生理替代剂量的氢化可的松或同类药物。

　　17、罹患活动性自身免疫疾病，在过去2年内需要系统性免疫抑制治疗的受试者

　　18、受试者在治疗首次给药前28周内接受过其他临床试验药品。。

　　19、受试者既往曾接受过以CLDN18.2为靶点的抗体偶联药物。

　　20、其它可能影响主要终点评估或者研究者认为参加本研究可能给受试者带来风险的其它严重或不可控制疾病或情况。