成都先导HG146临床试验,HDAC抑制剂HG146胶囊单药或联合PD-(L)1抗体治疗晚期实体瘤或淋巴瘤的I期临床试验

　　1、试验目的

　　Ia 期：评价HG146胶囊在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、初步疗效、PK/PD特征。

　　Ib 期：评价HG146胶囊联合 PD-(L)1 抗体在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、初步疗效、PK 特征。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.年龄 ≥18 周岁，性别不限

　　2.Ia 期和 Ib 期剂量递增阶段入组适应症：经组织学或细胞学确诊的经标准治疗后进展或目前无标准治疗可用的晚期/转移性恶性实体瘤或淋巴瘤;

　　3.Ib 期联合用药扩展阶段适应症：

　　　　队列 1，经病理或细胞学确诊的晚期恶性实体瘤或淋巴瘤，无标准治疗、或标准治疗失败、或标准治疗不可及、或拒绝接受标准治疗，未接受过抗 PD-(L)1抗体治疗者(包括但不限于 MSI-H/dMMR 的晚期实体瘤、TPS≥1%无驱动基因的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、胃癌、肝癌、肾细胞癌、尿路上皮细胞癌等);

　　　　队列 2，经病理或细胞学确诊的晚期恶性实体瘤或淋巴瘤，无标准治疗、或标准治疗失败、或不可耐受标准治疗、或拒绝接受标准治疗，经含抗-PD-(L)1 抗体治疗后疾病进展者。

　　4.根据 RECISTv1.1 标准，至少有 1 个可测量的靶病灶，且该病灶未接受过放射治疗(适用于实体瘤);或根据 Lugano2014标准，至少有 1 个可测量或可评估的病灶(适用于淋巴瘤);

　　5.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分 0-1 分;

　　6.预期生存 ≥12 周;

　　7.各器官功能良好，具体指标如下：

　　　　在筛选前 2 周内未接受过输血或集落刺激因子治疗：

　　　　　　中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L(≥1,500/μL)、血小板计数≥100×109/L(≥100,000/μL)和血红蛋白 >9.0g/dL(>5.6mmol/L);

　　　　　　活化部分凝血活酶时间(APTT)和国际标准化比率(INR)≤1.5 正常值上限(ULN);

　　　　肝脏：血清总胆红素 ≤1.5ULN，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤3.0ULN;

　　　　　　若为肝癌或肝转移患者，AST 和 ALT≤5.0ULN，总胆红素 ≤3.0ULN;

　　　　　　若有明确的 Gilbert 综合症(非结合型高胆红素血症)，总胆红素 ≤3.0ULN;

　　　　肾脏：血清肌酐(Scr)≤1.5ULN，或肌酐清除率(Ccr)≥50ml/min(根据 Cockcroft-Gault 公式)。

　　8.心功能：由超声心动图(ECHO)或放射性核素活动血管扫描术(MUGA)确定的血液动力学稳定且左心室射血分数(LVEF)≥50%;或美国纽约心脏病协会(NYHA)心力衰竭分级治疗引起的 AE 恢复至基线或 ≤1 级CTCAEv.5.0)，但经研究者判断不构成安全性风险的AE除外

　　9.有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少 3 个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血或尿妊娠试验必须为阴性。不具备生育能力的女性患者必须至少满足以下标准之一，所有其他女性患者(包括输卵管结扎的女性患者)均被视为具有生育能力： 绝经后状态，定义如下：在无其他原因的前提下至少连续停经 12 个月; 已行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术; 经医学证实的卵巢功能衰竭。

　　10.患者须在试验前对本研究知情并同意，自愿签署书面 ICF。

　　排除标准

　　1.既往接受过 HDACi 治疗的患者;

　　2. 既往接受 PD-(L)1 单抗药物治疗后出现明显毒性或不可耐受情况且经研究者判断不适合接受 PD-(L)1 单抗治疗者(此条仅适用于 PD-(L)1 联合用药阶段);

　　3. 已知对研究药物的任一活性成分或辅料过敏者;

　　4. 目前或既往患有其他恶性肿瘤(经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外)，除非进行了根治性治疗且有近 5 年内无复发转移的证据;

　　5. 研究治疗首次给药前 28 天内或药物的 5 个半衰期内(以时间较短者为准)接受过任何抗肿瘤治疗，包括化疗、生长因子、小分子靶向治疗;研究治疗首次给药前 1.5 个月免疫治疗或单克隆抗体治疗;

　　6. 研究治疗首次给药前 14 天内接受系统性皮质类固醇的免疫抑制治疗;

　　7. 首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科大手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术;

　　8. 存在具有临床意义的活动性感染：细菌、真菌或病毒感染，包括结核病、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、COVID-19、梅毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的疾病;

　　9. 既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者(仅限于Ib期联合用药阶段);

　　10. 自身免疫性疾病(如克罗恩病、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等)和其他由研究者判断的损伤免疫系统的疾病(仅限于 Ib 期联合用药阶段);

　　11. 肾上腺功能不全病史(包括使用替代治疗的患者)(仅限于Ib期联合用药阶段);

　　12. 有症状性脑转移且需要类固醇治疗的患者。既往诊断为脑转移的患者，如果在筛选前已完成治疗且因放疗或手术治疗引起的急性不良反应已经恢复，并且已经停止皮质类固醇治疗脑转移至少4周，目前神经系统稳定，则有资格参加本研究

　　13. 入组前 6 个月内曾有不稳定或严重的并发疾病，例如胰腺炎、重度/ 不稳定型心绞痛、经 Fridericia 公式校正的 QT 间期(QTcF)延长 >450 ms(计算为三次重复读数的平均值，间隔不超过 2min，且无尖端扭转 型室性心动过速或症状性 QTc 异常病史)，症状性充血性心力衰竭、心肌梗死和/或肺动脉高压、正在接受维持治疗的危及生命的室性心律失常、卒中和未控制的严重癫痫发作;

　　14. 患有严重肺病(既往有过或合并严重间质性肺病、重度慢性阻塞性肺病、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛病史);

　　15. 当前或近期(3个月内)患有可能影响吞咽和/或吸收研究药物能力的任何胃肠道疾病(如，胃肠道手术、吸收不良综合征等);

　　16. 妊娠或哺乳期妇女;17. 吸毒、长期酗酒以致影响试验结果评价的患者;

　　18. 任何精神或认知障碍，可能会限制其对 ICF 的理解、执行以及研究的依从性;

　　19. 研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

　　4、研究者信息

　　主要研究者信息

　　姓名：石远凯

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：中国医学科学院肿瘤医院

　　各参加机构信息