609A临床试验,609A在局部晚期/转移性实体瘤患者中的I期临床研究

　　1、试验目的

　　评估 609A 在局部晚期/转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定其静脉给药时的最大耐受剂量(MTD)和 II 期推荐剂量(RP2D)。考察 609A 静脉给药的 PK特征，初步评估 609A 的抗肿瘤活性。

　　2、试验设计

　　试验分类:安全性

　　试验分期:I 期

　　设计类型:单臂试验

　　随机化:非随机化

　　盲法:开放

　　试验范围:国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄:18 岁(最小年龄)至 70 岁(最大年龄)

　　性别:男+女

　　健康受试者:无

　　入选标准

　　1.能够理解并愿意签署知情同意书(ICF)2.具有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗失败(疾病进展或无法耐受)或缺乏标准治疗方法。若有驱动基因变异，一定要经过针对驱动基因的标准治疗失败，且无其他标准治疗方案可选时才能入组。

　　3.既往因脑转移接受过治疗的患者，在入组前 4 周内脑转移病灶无症状或影像学/临床稳定且不需要类固醇药物治疗者可入组本研究。

　　4.患者必须至少有一个可测量的病灶(靶病灶或非靶病灶)，可测量的定义参见附录 1 RECIST v1.1 标准。

　　5.ECOG 评分 0，1 或 2 分。

　　6.预期寿命≥3 个月。

　　7.在 609A 开始治疗之前必须具有足够的器官功能，包括：

　　　　a.骨髓储备：绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.0×109/ L; 血小板计数≥100×109/ L; 血红蛋白≥9g / dL 或≥5.6mmol / L。

　　　　b. 肝脏：总胆红素≤1.5×ULN，天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN(如果肝功能异常是由于肝癌或肿瘤肝转移所致，则 AST 和/或ALT≤5×ULN)。

　　　　c.肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN 或估算的肌酐清除率≥50mL/ min(Cockroft 和 Gault 公式)。

　　　　d. 凝血试验INR≤2(除外：华法林抗凝治疗的患者可接受INR 2至≤3)，活化部分凝血活酶时间(aPTT)≤1.5×ULN。

　　8.有生育能力的女性或男性受试者必须同意，从签署知情同意开始直至最后一次给药后的 5 个月内受试者本人及男性受试者的伴侣必须采取有效的避孕措施

　　9.同意筛选期进行肿瘤组织活检取材。

　　排除标准

　　1.有危及生命的过敏史，或已知对 609A 药物制剂中的蛋白质药物或重组蛋白或辅料过敏。

　　2. 曾在其他单克隆抗体给药后出现重度过敏反应。

　　3. 怀孕或哺乳的女性 。

　　4. 关于既往的抗肿瘤治疗：

　　　　a) 已经接受任何获批的或正在研究的抗癌药物，包括化疗、免疫治疗、激素疗法(激素替代疗法、睾酮或口服避孕药除外)、生物疗法的受试者，在 609A 第一次给药前停止治疗少于 3 周或五个半衰期，以时间较长者为准。

　　　　b)全身放射治疗在 609A 第一次给药前停止治疗少于 3 周，局部放疗或骨转移放射治疗在 609A 第一次给药前停止治疗少于 2 周。在 609A 第一次给药前 8 周内服用了治疗用放射性药物。

　　　　c) 筛选时检测血浆抗 PD-1 药物的 ADA 抗体为阳性。

　　　　d) 接受免疫激动剂(如白介素-2、γ 干扰素或溶瘤病毒)治疗的患者，在 609A第一次给药前停止治疗不足 4 周或 5 个半衰期，以时间较长者为准。

　　5. 严重的慢性或活动性感染，需要系统性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗，包括结核感染等。

　　6. HIV 感染。

　　7. 活动性乙型或丙型肝炎。无活动性疾病的 HBV 携带者(HBV DNA滴度<1000 cps/mL 或 200 IU/mL)或治愈的丙肝(HCV RNA 检测阴性)可以入组。

　　8. 有间质性肺病、特发性肺纤维化、未解决的活动性或慢性炎症性肺病病史者不能入组。有放射性肺炎但已恢复的受试者可以入组。

　　9. 急性或慢性不受控制的肾脏疾病(肾癌和肾转移癌除外)，胰腺炎或肝脏疾病(根据研究者评估)。

　　10. 根据 CTC AE v5.0，任何先前抗肿瘤治疗残留的 AE 未恢复至 0　级或 1 级，或未达到入选/排除标准中规定的其他水平，但残留的脱发效应除外。

　　11. 既往 PD-1/PD-L1 治疗发生过免疫治疗相关 SAE，包括但不限于间质性肺炎及心肌炎。

　　12. 发生过免疫治疗相关不良事件(irAE)≥3 级，或由于任何等级的 irAE 而不得不停止先前的抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTL4 治疗的受试者。

　　13. 严重或无法控制的需要治疗的心脏病，充血性心力衰竭 NYHA III 或 IV，药物无法控制的不稳定型心绞痛，近 6 个月有心肌梗死病史，心电图 QTcB (Bazetts 公式) > 450msec，需要药物治疗的严重心律失常(房颤或阵发性室上性心动过速除外)。

　　14. 持续收缩压>160 mm Hg 和/或使用抗高血压药物后舒张压>100mm Hg 的高血压患者。

　　15. 在研究药物首次给药前 1 周内有发热。

　　16. 在研究药物首次给药前 21 天内接受过大手术(不包括诊断性活检)的受试者。

　　17. 在研究药物首次给药前 28 天内接种了减毒活疫苗。

　　18. 在研究药物首次给药前 7 天内接受过任何草药或替代疗法，或中成药治疗的患者。

　　19. 在入组前 5 年内罹患其他原发性恶性肿瘤者，但接受过适当治疗的宫颈原位癌、痊愈的皮肤基底细胞癌者除外。

　　20. 任何类型的原发性免疫缺陷病史，干细胞或器官移植的病史，或先前临床诊断为结核病。

　　21. 应排除患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的受试者

　　22. 需要在计划的研究药物首次给药前 14 天内用糖皮质激素(>15mg /d 泼尼松或等效剂量激素)或其他免疫抑制剂进行全身治疗的患者。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤10 mg 每日泼尼松当量。可接受眼科，鼻腔和关节内注射类固醇。

　　23. 任何其他严重的病症(例如：未受控制的糖尿病，活动性未受控制的感染，活动性胃溃疡，未控制的癫痫，脑血管事件，胃肠道出血，具有严重症状和体征的凝血障碍)、精神、心理、家庭或地理状况，根据研究者的判断，可能干扰试验的计划、治疗和随访，或影响受试者的依从性，或将使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。

　　24. 经研究者判断认为患者不适合进入本试验的任何其他情况

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：王洁

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：中国医学科学院肿瘤医院

　　2、各参加机构信息

　　机构名称:中国医学科学院肿瘤医院

　　(主要)研究者:王洁

　　国家:中国

　　省(州)-城市:北京-北京