SY-5007临床试验,一项评价RET抑制剂SY-5007片在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的I期研究

　　研究目的

　　主要目的：在中国晚期实体瘤受试者中考察 SY-5007 片的安全性及耐受性，确定最大耐受剂量(MTD)、限制性毒性(DLT)及 II 期推荐剂量(RP2D)。

　　次要目的：评估 SY-5007 片在中国晚期实体瘤受试者中的药代动力学(PK)特征;初步评价 SY-5007 片对 RET 基因融合或突变的晚期实体瘤受试者的临床疗效。

　　入选标准

　　受试者必须满足以下所有入选标准才可进入本研究：

　　1) 年龄≥18 周岁，男女不限;

　　2) 美国东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)为 0-1 分;

　　3) 预计生存期不少于 12 周;

　　4) 根据 RECIST V1.1，在剂量爬坡阶段，受试者至少存在一个可评估病灶;在剂量扩展阶段，受试者至少存在一个可测量病灶;

　　5) 剂量爬坡阶段：组织学或细胞学确认的晚期实体瘤受试者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗(如受试者坚决拒绝标准治疗);

　　剂量扩展阶段：组织学或细胞学确认的晚期实体瘤受试者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗，且受试者存在 RET 基因融合或突变;

　　6) 受试者必须具有充分的器官功能，定义如下：

　　肝功能：

　　　　• 无肝转移，血清谷草转氨酶(AST)、血清谷丙转氨酶(ALT)≤3 倍正常值上限(ULN);有肝转移或肝细胞癌(HCC)受试者，AST、ALT≤5 倍 ULN，总血清胆红素(TBIL)≤1.5 倍 ULN。

　　骨髓功能(检测前 10 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：

　　　　• 中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109 /L;

　　　　• 血小板(PLT)≥75×109 /L;

　　　　• 血红蛋白(Hb)≥85g/L。

　　肾功能：

　　　　• 肌酐清除率≥50 mL/min。

　　凝血功能：

　　　　PT 或 INR≤1.5×ULN。

　　血脂：

　　　　胆固醇≤500mg/dL(12.92mmol/L)。

　　7) 所有育龄女性首次给药前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性，且具有生育能力的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间和最后一次使用试验药物后至少 3 个月内保持禁欲或采取避孕措施;

　　8) 受试者同意并有能力遵从试验和随访程序安排，书面签署知情同意书。

　　排除标准

　　具有以下任何一项的受试者不能进入本研究：

　　1) 剂量扩展：受试者携带除 RET 基因以外的已知的主要驱动基因改变，如：EGFR、ALK、ROS1 等;

　　2) 既往使用过选择性的 RET 抑制剂;

　　3) 在首次给药前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：

　　　　•亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次给药前 6 周内;

　　　　•口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次给药前 2 周或药物的 5 个半衰期内(以时间长者为准);

　　　　•有抗肿瘤适应症的中药为首次给药前 2 周内。

　　4) 在首次给药前 4 周内接受过其他未上市的临床试验药物或治疗;

　　5) 在首次给药前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术;

　　6) 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性等);

　　7) 具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明受试者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组;

　　8) 经最佳治疗(不需要筛查慢性疾病)后仍存在活动性不受控制的全身性细菌、病毒或真菌感染的受试者;

　　9) 活动性乙型肝炎(HBV-DNA>2000IU/ml)、丙型肝炎病毒感染(HCV-RNA>1000IU/ml);HIV 抗体阳性;活动性梅毒;

　　10) 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　•有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;

　　　　•静息状态下，3 次 12 导联心电图检查得出的平均 QTcF>480ms;

　　　　•首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;

　　　　•美国纽约心脏病协会(NYHA)≥II 级心衰或左室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　• 经积极的降压治疗后高血压仍未得到控制。未得到控制的高血压是指间隔至少 10 分钟、重复 3 次测得的收缩压>185mmHg 和/或舒张压>110mmHg;

　　11) 在首次给药前 14 天内使用过任何 CYP3A4 抑制剂或诱导剂;

　　12) 无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况;

　　13) 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床试验