LCAR-C18S临床试验,靶向Claudin18.2的CAR-T细胞疗法LCAR-C18S治疗晚期胃癌的I期临床试验

　　研究目的

　　主要目的：

　　　　1、评价 LCAR-C18S 细胞制剂的安全性、耐受性和药代动力学特点

　　　　2、评估 LCAR-C18S 细胞制剂的免疫原性

　　次要目的：初步评价 LCAR-C18S 细胞制剂在 Claudin18.2 阳性的晚期胃腺癌患者中的疗效

　　探索性目的：探索 LCAR-C18S 细胞制剂临床疗效、安全性和药代动力学与潜在的生物标志物之间的相关性

　　研究终点

　　主要研究终点：

　　　　1、剂量限制性毒性(DLT)和治疗中出现的不良事件(TEAE)的发生率、严重程度和类型

　　　　2、确定该细胞治疗的最大耐受剂量(MTD)，II 期试验推荐剂量(RP2D)

　　　　3、药代动力学(PK)参数

　　　　4、抗LCAR-C18S细胞制剂的抗体发生率和阳性样本滴度

　　次要研究终点：评估疾病控制率(DCR)，无进展生存期(PFS)，总生存期(OS)，客观缓解率(ORR),至缓解时间(TTR)和缓解持续时间(DoR)

　　探索性研究终点：血液中 LCAR-C18S 细胞药代动力学、临床疗效、安全性指标和这些患者的其他样品(如全血、血清，或胸水、腹水、肿瘤活检样品等)的生物标志物之间的相关

　　研究设计和方法

　　本研究为前瞻性、单臂、单中心、开放性、单剂量给药的 I 期剂量探索和扩展研究，在 Claudin18.2 阳性的晚期胃腺癌受试者中评价 LCAR-C18S 细胞制剂的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤疗效特征。

　　入选标准

　　1. 受试者已充分了解参加本研究可能的风险与获益，并签署了知情同意书

　　2. 年龄 18-75 岁

　　3. 经组织学证实的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)

　　4. 对肿瘤组织样品的免疫组化法检测为 Claudin18.2 阳性(不低于 50%的组织上，染色度≥2 级)

　　5. 既往接受过胃全切除术/胃大部切除术，及美国国立综合癌症网络(NCCN 2019 V3)或中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO 2019)胃癌指南推荐的充分标准治疗，或研究者评估认为与之相当的标准治疗方案，治疗失败或不能耐受，若受试者 HER2 检测结果为阳性须曾经接受过曲妥珠单抗治疗或由研究者评估后不推荐使用曲妥珠单抗

　　注：标准治疗认定为须接受过至少 2 个完整治疗周期，除非对治疗方案的最佳缓解状况记录为 PD;治疗失败定义为治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发或转移

　　6. 根据既往病史资料或影像学检查结果有可评估的复发转移病灶

　　7. ECOG 0-1 分

　　8. 预期生存期≥3 个月

　　9. 血 常 规 符 合 以 下 标 准 ： WBC≥2.5×109 /L; ANC≥1.5×109 /L;HGB≥9g/dL;PLT≥75×109 /L(实验室检查前 7 天内必须未接受过生长因子或输血支持)

　　10. 血生化检测符合以下标准： TBIL≤1.5 倍 ULN(肝转移受试者≤3 倍 ULN);AST 和 ALT≤3.0 倍 ULN(肝转移受试者≤5 倍 ULN );血清肌酐≤1.5 倍 ULN，肌酐清除率>50 mL/min/1.73m2(依据 Cockcroft-Gault 公式)

　　11. 凝血符合以下标准：INR<1.5 倍 ULN，PT、APTT<1.5 倍 ULN

　　12. 适龄女性血妊娠试验阴性;在完成研究治疗后，具有生育能力的受试者必须使用有效的避孕措施≥1 年

　　排除标准

　　任何符合下列任一标准的候选受试者都将被排除出本研究：

　　1. 在单采成分血前接受过如下抗肿瘤治疗：

　　　　1)在 14 天内接受细胞毒性治疗

　　　　2)在 14 天内或至少 5 个半衰期内(以更长时间为准)接受过靶向治疗

　　　　3)在 28 天内接受过试验性药物治疗(如上述治疗同时为试验性药物治疗，则依照 28 天洗脱期)

　　　　4)在 1 个月内使用单克隆抗体治疗

　　　　5)在 7 天内接受免疫调节剂治疗

　　　　6)在 14 天内接受放疗

　　2. 既往接受过靶向任何靶点的 CAR-T 细胞治疗或其他细胞治疗或治疗性肿瘤疫苗

　　3. 既往接受过任何一种靶向 Claudin18.2 的治疗

　　4. 存在胃局部复发病灶

　　5. 有中枢神经系统症状的脑转移

　　6. 孕期或哺乳期妇女

　　7. 无法控制的糖尿病

　　8. 需要吸氧才能维持充分的血氧饱和度

　　9. 胃穿孔，幽门梗阻，完全性胆道梗阻，需要临床干预的完全性或不完全性肠梗阻，需要临床干预的胸腔积液或腹腔积液

　　10. 具有临床意义的肝脏疾病(包括肝硬化，活动性病毒性肝炎或其他肝炎)

　　11. 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)、丙型肝炎抗体(HCV-Ab)、丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)、人类免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)任一指标 筛查呈阳性者

　　12.有严重的基础疾病，例如：

　　　　1)有证据证明存在严重的活动性病毒、细菌感染或未控制的全身性真菌感染

　　　　2)活动性或不稳定的自身免疫性疾病或 3年内曾患且有复发可能的自身免疫性疾病• 有明显临床证据表面的痴呆或精神状态改变

　　13. 有较明显的出血倾向，如消化道出血、凝血功能障碍、脾功能亢进等

　　14. 纽约心脏协会(NYHA)III 期或 IV 期充血性心力衰竭或左心室射血分数(LVEF)<50%;过去 6个月内不稳定型心绞痛，心肌梗塞或接受过冠状动脉旁路搭桥(CABG);有严重非缺血性心肌病病史;有严重不受控制的心律失常

　　15. 除了非黑素瘤皮肤癌或原位宫颈癌以外，过去 5 年内的其他恶性肿瘤

　　16. 患有需使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行治疗的慢性疾病，单采成分血前 30 天内接受过全身使用的皮质类固醇激素(≥30 mg 泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇)或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏)

　　17. 签署 ICF 前 6 个月内发生中风或癫痫发作

　　18. 在单采成分血前 4 周内接种过减毒活疫苗

　　19. 在单采成分血前 2 周内进行过大手术，或计划在研究期间或给予研究治疗后2周内手术(注：计划进行局麻手术的受试者可以参加本项研究)

　　20. 已知对研究药物赋形剂及相关辅料(包括但不限于 DMSO 和右旋糖酐-40)过敏

　　21. 任何研究者认为受试者不适合参加此研究的状况本研究由两个研究阶段组成：

　　　　1)剂量探索阶段分为加速滴定阶段和 BOIN 阶段，计划进行 5 个剂量组 0.5×106 个活的 CAR 阳性 T 细胞/kg(范围 0.4-0.6×106 /kg)，1.0×106 个活的 CAR 阳性 T 细胞/kg(范围 0.8-1.2×106 /kg)，3×106个活的 CAR 阳性 T 细胞/kg(范围：2.4-3.6×106/kg)，6×106个活的 CAR 阳性 T 细胞/kg(范围：4.8-7.2×106 /kg)和 9×106 个活的CAR 阳性 T 细胞/kg(范围：7.2-10.8×106 cells/kg)评价 LCAR-C18S 细胞治疗的安全性、耐受性、药代动力学特点以及免疫原性;确定 LCAR-C18S 细胞治疗的MTD 和/或 RP2D;本阶段约 24 例受试者。

　　　　2)剂量扩展阶段根据 LCAR-C18S 细胞制剂在剂量探索阶段的安全性、耐受性、药代动力学及疗效数据，决定是否在 MTD 或者 RP2D 推荐剂量下继续扩大入组人群，以进一步评价 LCAR-C18S 细胞治疗在该剂量下的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性;本阶段计划入组 10

　　全球肿瘤医生网负责对接本临床试验,有意向的患者或者自觉符合条件的患者可以拨打4006667998或者在线咨询。