BGB-A317临床试验,BGB-A317注射液安慰剂联合铂类药物和依托泊苷治疗小细胞肺癌试验

　　1、试验目的

　　对比铂类药物+依托泊苷联合或不联合替雷利珠单抗(BGB-A317)治疗方案在未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者中的安全性和有效性，总生存期(OS)，客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)。

　　2、试验设计

　　试验分类:安全性和有效性

　　试验分期:III 期

　　设计类型:平行分组

　　随机化:随机化

　　盲法:双盲

　　试验范围:国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄:18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别:男+女

　　健康受试者:无

　　入选标准

　　1.能够提供书面知情同意书，且能够理解并同意遵守研究要求和评估时间表

　　2.签署知情同意书当天≥18 周岁(或研究开展管辖区的法定同意年龄)

　　3.组织学或细胞学证实为 ES-SCLC(根据美国癌症联合委员会第七版定义为 IV 期[任何 T、任何 N、M Ia/b]或 T3-4 由于多个肺结节分布广泛或肿瘤/淋巴结体积太大而不能包含在同一个可耐受的放射计划中。)

　　4.既往未接受针对 ES-SCLC 的全身治疗,若患者既往在局限期SCLC(LS-SCLC)阶段接受放化疗，其治疗目的需为根治性治疗，并从化疗、放疗、或放化疗结束至诊断为广泛期 SCLC 之间有至少6个月的无治疗间隔期。

　　5.ECOG 体能状态评分≤1 分

　　6.器官功能充分，以随机化前 7 天内以下各项实验室指标达到以下结果为准：绝对中性细胞计数(ANC)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L。

　　　　注：患者在筛选期采血前≤14天内不得接受输血或生长因子支持 ;国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×正常值上限(ULN);活化部分凝血活酶时间(aPTT)≤1.5×ULN ;血清总胆红素≤1.5×ULN(Gilbert综合征患者的总胆红素必须<3×ULN);天门冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶(AST 和 ALT)≤2.5×ULN，或肝脏转移患者的 AST 和ALT≤5×ULN

　　7.有生育能力的女性患者必须自愿在研究期间至化疗或替雷利珠单抗(或安慰剂)末次给药(以较晚者为准)后≥120 天采取高效的避孕措施(附录 8)，并且随机化前≤7 天的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。

　　8.未绝育男性患者必须自愿在研究期间和化疗或替雷利珠单抗(或安慰剂)末次给药(以较晚者为准)后≥120 天采取高效的避孕措施(附录 8)。绝育男性定义为既往精液样本检查证实无精子的男性，可作为绝育的确切证据。本研究中，已知“精子计数低”(符合“生育力低下”定义)的男性不视为不育。

　　9.预期寿命≥12 周

　　排除标准

　　1.既往接受靶向免疫检查点通路的抗体或药物，包括但不限于抗PD-1、抗 PD-L1、或抗CTLA-4抗体

　　2. 在随机化前 4 周内或药物的 5 个半衰期内(以较长者为准)，使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素、白介素2、肿瘤坏死因子)治疗(允许既往治疗中使用癌症疫苗)

　　3. 研究药物首次给药前 14 天内，使用了任何用于控制癌症的中草药

　　4. 随机分组前 14 天内患有必须使用皮质类固醇(泼尼松>10 mg/天或等效治疗)或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何疾病

　　注：目前或既往曾使用以下任何类固醇方案的患者可以入选：肾上腺素替代性类固醇(泼尼松≤10 mg/天或等效治疗);局部、眼部、关节腔内、鼻内或全身吸收程度极低的吸入性皮质类固醇;短疗程(≤7 天)预防性使用处方皮质类固醇(例如治疗造影剂过敏)或用于治疗非自身免疫性疾病(例如接触性过敏原引起的迟发型过敏反应)

　　5. 随机化前≤4 周内接种活疫苗 ，注：季节性流感疫苗通常为灭活疫苗，允许接种此类疫苗的患者入组。鼻内流感疫苗为活疫苗，不允许接种此类疫苗的患者入组

　　6. 随机化前≤28 天内进行必须全身麻醉的任何重大手术

　　7. 既往进行过异基因干细胞移植或器官移植

　　8. 具有临床意义的心包积液

　　9. 临床上未经控制、在随机化前 2 周内需要胸腔穿刺或腹腔穿刺引流的胸腔积液或腹水

　　10. 患有活动性软脑膜疾病，未受控制的脑转移或未治疗的脑转移： 注：经治疗且筛选期无症状的中枢神经系统(CNS)转移患者，如果符合下列所有条件，则可入选： o 筛选期脑部影像学检查显示，CNS 靶向治疗完成至随机化期间不存在中期进展的证据 ;仅允许幕上转移 ;无需持续使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病;允许稳定剂量的抗惊厥药治疗 ;随机化前 14 天内未接受过立体定向放疗或全脑放疗 注：筛选期扫描时检测到无症状的新发CNS转移的患者，必须接受放疗和/或手术，以治疗 CNS 转移 经过治疗后，符合所有其他标准的患者，包括具有脑转移病史的患者，均有资格入组研究。

　　11. 患有活动性自身免疫性疾病或具有可能复发的自身免疫性疾病史(附录 4) 注：不排除以下疾病患者，可进一步筛查： 控制良好的 1 型糖尿病 甲状腺功能减退症(仅需甲状腺激素替代治疗可以控制) ;控制良好的乳糜泻 ;无需全身治疗的皮肤病(例如白癜风、银屑病、脱发) 没有外部触发因素的情况下预期不会复发的任何其他疾病

　　12. 曾患间质性肺疾病或非传染性肺炎或未受控制的系统性疾病，包括糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺疾病等

　　13. 随机化前 2 周内患有必须进行全身抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的重度慢性或活动性感染，包括但不限于结核菌感染

　　14. 在随机化前≤2 年的任何活动性恶性肿瘤，除外本研究中考察的特定癌症和任何已经根治的局部复发的癌症(例如已切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌)

　　15. 未经治疗的慢性乙型肝炎患者或 HBV DNA≥500 IU/mL(2500拷贝/mL)的慢性乙型肝炎病毒携带者、活动性丙型肝炎患者：非活动性HBsAg携带患者、经药物治疗后稳定的活动性 HBV感染(HBV DNA<500 IU/mL(2500 拷贝/mL))患者可以入组。仅对乙型肝炎核心抗原(抗 HBc 抗体)检测呈阳性的患者进行 HBV DNA 检测。筛选时丙型肝炎病毒(HCV)抗体检测呈阴性的患者，或筛选时HCV 抗体阳性随后 HCV RNA 检测呈阴性患者可入选研究。将仅对丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性患者进行 HCV RNA 检测。

　　　　注：可检测到乙肝表面抗原(HBsAg)或可检测到 HBV DNA 的患者，应根据治疗指南接受治疗。在筛选时接受抗病毒药物治疗的患者应该在入组之前已进行>2 周的治疗，并且在终止研究药物治疗后继续治疗 6 个月。

　　16. 已知 HIV 感染史

　　17. 存在以下任意一项心血管风险因素：

　　　　a.随机化前≤28 天曾出现心源性胸痛，定义为限制工具性日常生活活动的中度疼痛

　　　　b.随机化前≤28 天曾出现症状性肺栓塞

　　　　c.随机化前≤6 个月存在任何急性心肌梗死史 d.随机化前≤6 个月存在纽约心脏协会(NYHA)分级 III 级或 IV 级(附录 5)的心力衰竭史

　　　　e.随机化前≤6 个月曾出现严重程度≥2 级的室性心律失常事件

　　　　f.随机化前≤6 个月存在脑血管意外史

　　　　g.未受控制的高血压：随机化前≤28 天，尽管使用了降压药，但收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg h.随机化前≤28 天曾出现晕厥或癫痫发作

　　18. 随机化时毒副作用(由于既往抗癌治疗)未恢复至基线或稳定水平的患者，认为不可能带来安全性风险的 AE(例如脱发、神经病和特定实验室检查异常)除外

　　19. 对其他单克隆抗体有重度超敏反应史

　　20. 具有顺铂、卡铂或依托泊苷过敏反应史

　　21. NCI-CTCAE v5.0 标准定义的≥2 级周围神经病变(顺铂)

　　22. 顺铂：CrCl<60 mL/min 或卡铂：CrCl<45 mL/min

　　23. 同时参与另一项治疗性临床研究。注：允许同时参与观察性或非干预性研究。

　　24. 妊娠或哺乳女性。

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名:程颖

　　学位:医学博士

　　职称:主任医师

　　单位名称:吉林省肿瘤医院

　　2、各参加机构信息