阿替利珠单抗临床试验,阿替利珠单抗联合化疗治疗对可手术三阴乳腺癌患者的III期研究

　　1、试验目的

　　本研究将评价阿替利珠单抗与紫杉醇联合、继之以 阿替利珠单抗、剂量密集多柔比星或表柔比星(研究者选择)和环磷酰胺治疗的辅助治疗与紫杉醇单药治疗、继之以剂量密集多柔比星或表柔比星(研究者选择)和环磷酰胺治疗的辅助治疗相比在 II～III 期 TNBC 患者中的疗效、安全性和药代动力学。

　　2、试验设计

　　试验分类:其他其他说明

　　试验分期:III 期

　　设计类型:平行分组

　　随机化:随机化

　　盲法:开放

　　试验范围:国际多中心试验

　　3、受试者信息

　　年龄:18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别:男+女

　　健康受试者:无

　　入选标准

　　1.签署知情同意书(ICF)

　　2.经研究者判断，患者具有遵守方案规定的能力

　　3.签署 ICF 时年龄≥ 18 岁，男女不限

　　4.东部肿瘤协作小组(ECOG)体力状况评分：0 或 1

　　5.患有非转移性可手术治疗的 II～III 期乳腺癌(患有淋巴结阴性疾病的患者其病理学肿瘤大小须>2 cm。如果至少有 1 个病灶>2cm，则患有淋巴结阴性、多灶性、多中心或双侧乳腺癌的患者具有合格性。)

　　6.组织学检查结果记录为 TNBC(HER2、ER 和 PgR 状态为阴性)

　　7.通过代表性肿瘤组织标本中心实验室检测确证记录的肿瘤PD-L1 评价结果

　　8.充分切除：患者必须已进行保乳术或乳房切除术/保留乳头或皮肤的乳房切除术。

　　9.病理学肿瘤-淋巴结转移分期(国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会[UICC/AJCC]，第 8 版)：进行病理学淋巴结状态评价的患者必须进行前哨淋巴结活组织检查(SLNB)和/或腋下淋巴结清扫术。

　　10.如上所述，仅当所有双侧浸润性病灶由中心实验室经组织学检查证实为三阴病灶并且已完成双侧病理性肿瘤-淋巴结转移分期，则患有同步双侧浸润性疾病的患者具有合格性。

　　11.最终乳腺癌手术(或如果乳腺癌需进行额外切除术，则为最后一次以治愈为目的的手术)和随机分配间不能超过 8 周(56 天)

　　12.ECHO(首选)或 MUGA 扫描测量的基线 LVEF≥53%

　　13.按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前 28 天内完成：绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1500 个细胞/μL(第 1 疗程第 1 天前 2 周内，未进行 G-CSF 支持治疗);淋巴细胞计数≥500 个细胞/μL;血小板计数≥ 100,000 个细胞/μL(第 1 疗程第 1 天前 2 周内未输注血小板);血红蛋白≥9.0 g/dL; 为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗;AST、ALT 和碱性磷酸酶≤2.5 × 正常值上限(ULN)血清总胆红素≤ 1.0 × ULN;已知患有 Gilbert 疾病且血清胆红素水平≤3 × ULN 的患者可能入选;对于未接受抗凝剂治疗的患者：开始研究治疗前 28 天内 INR 或 aPTT≤1.5×ULN;对于接受抗凝剂治疗的患者：开始研究治疗之前 28 天内接受稳定的抗凝剂治疗方案，并且 INR 稳定;肌酐清除率≥30 mL/min(采用 Cockcroft-Gault 公式计算)血清白蛋白≥2.5 g/dL

　　14.筛选期时 HIV 检测结果呈阴性

　　15.筛选期时乙肝表面抗原 (HBsAg) 检测结果呈阴性

　　16.筛选期时乙肝核心总抗体 (HBcAb) 检测结果呈阴性，或筛选期时总 HBcAb 检测结果呈阳性且随后乙肝病毒 (HBV) DNA 检测结果呈阴性

　　17.筛选期时丙肝病毒 (HCV) 抗体检测结果呈阴性，或筛选期时HCV 抗体检测结果呈阳性且随后的 HCV RNA 检测结果呈阴性

　　18.从手术切除术中获得的代表性福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤标本石蜡块(首选)或至少 25 片未染色切片，以及记录当地实验室评估的 ER、PgR 和 HER2 阴性的相应病理报告

　　19.对于育龄期妇女：同意在治疗期间和 阿替利珠单抗 末次给药后至少 5 个月或紫杉醇或多柔比星末次给药后 6 个月或环磷酰胺末次给药后 12 个月内(以最后发生的为准)保持禁欲(避免异性性交)或采取年失败率<1 %的避孕措施。

　　20.对于男性患者：同意禁欲(避免异性性交)或采取避孕措施，并同意避免捐精

　　21.未绝经(非治疗诱导性闭经≥12 个月)或未进行绝育手术的妇女，在开始研究药物治疗的前 14 天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性。

　　22.具有依从预定访视、治疗方案、实验室检查和其它研究步骤(包括完成 PRO 问卷)的意愿和能力

　　排除标准

　　1.浸润性乳腺癌既往病史

　　2. UICC/AJCC 肿瘤-淋巴结转移分类(第 8 版)中规定的 T4 临床肿瘤，包括炎症性乳腺癌

　　3. 对于当前诊断的乳腺癌，既往全身性抗癌治疗(如，新辅助疗

　　法或辅助治疗)包括但不限于化疗、抗-HER2 治疗(如，曲妥珠单抗、trastuzumab emtansine、帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂)、激素疗法或抗癌 RT，本研究条件下计划的治疗方法除外，

　　4. 因任意恶性肿瘤既往接受蒽环类药物或紫杉烷治疗

　　5. DCIS 和/或 LCIS 病史，采用全身治疗、激素疗法或 RT 治疗同侧乳腺癌，随后出现侵润癌

　　6. RT 辅助治疗出现临床指征时禁用 RT 治疗

　　7. 随机分配前，根据方案中任意规定，出现心肺功能障碍

　　8. 随机分配前 5 年内既往患有恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计，且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外(即，已适当治疗的宫颈原位癌或基底或鳞状细胞皮肤癌)

　　9. 具有对嵌合或者人源化抗体或者融合蛋白产生重度变态反应、过敏反应或者其他超敏反应的病史

　　10. 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物产品具有超敏反应

　　11. 已知对 阿替利珠单抗 制剂任意成分具有过敏反应或超敏反应

　　12. 已知对紫杉醇(如，聚乙二醇 35 蓖麻油)、环磷酰胺或多柔比星/表柔比星制剂中的任意成分具有过敏反应或超敏反应

　　13. 已知对非格司亭、培非司亭或 GM-CSF 制剂具有过敏反应或超敏反应

　　14. 患有活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、Wegener 肉芽肿病、干燥综合征、Guillain-Barré 综合征或多发性硬化症(更全面的自身免疫性疾病和免疫缺陷病列表请见附录 6)或有上述疾病病史，

　　15. 患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎(如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部计算机断层扫描(CT)筛选时发现活动性肺炎证据

　　16. 正在针对 HBV 接受抗病毒治疗

　　17. 排尿受阻

　　18. 活动性肺结核

　　19. 启动研究治疗前 4 周内发生的严重感染(包括但不限于因感染并发症而住院治疗、菌血症或重症肺炎)

　　20. 启动研究治疗前 2 周内接受过治疗性口服或静脉输注抗生素

　　21. 开始研究治疗前 4 周内接受过大型手术，或预期将在研究治疗期间或末次 阿替利珠单抗 用药后 5 个月内接受大型手术(针对随机分组至 阿替利珠单抗 的患者)

　　22. 曾行同种异体干细胞或者实体器官移植

　　23. 开始研究治疗前 4 周内接种过减毒活疫苗，或预期在研究期间或 阿替利珠单抗 末次给药后 5 个月内需要接种此类疫苗

　　24. 禁忌使用研究药物、或影响研究结果的解释、或使患者处于发生治疗并发症的高风险中的任何其它疾病、代谢障碍、体检结果异常或临床实验室检查异常

　　25. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法治疗，包括抗-CD40、抗-CTLA-4、抗-PD-1 和抗-PD-L1 治疗性抗体治疗

　　26. 在启动研究治疗前 4 周内或 5 倍药物半衰期内(取二者中较长者)，接受过全身免疫刺激剂治疗(包括但不限于干扰素、白介素-2)

　　27. 开始研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗(包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗-TNF]α 药物)，或预期研究期间需要全身免疫抑制药物治疗

　　28. 妊娠或哺乳期妇女，或计划在研究期间妊娠的妇女

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名:邵志敏

　　学位:肿瘤学硕士

　　职称:主任医师

　　单位名称 复旦大学附属肿瘤医院

　　2、各参加机构信息