谷美替尼临床试验,谷美替尼片在c-MET改变的非小细胞肺癌患者中有效性和安全性试验

1、试验目的

Ib 期：评估 SCC244 对 MET 14 外显子跳变或 MET 扩展(GCN≥5)MET 蛋白过表达(IHC 3+)且既往标准治疗失败(含铂化疗方案)化疗不耐受或者不适合进行化疗的局部晚期和转移性非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)的患者耐受性、安全性、RP2D。

II 期：在具有 MET 14 外显子跳变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，评估谷美替尼(SCC244)的抗肿瘤活性。

2、试验设计

试验分类:安全性和有效性

试验分期:I期

设计类型:单臂试验

随机化:非随机化

盲法:开放

试验范围:国际多中心试验

3、受试者信息

年龄:18 岁(最小年龄)至 80 岁(最大年龄)

性别:男+女

健康受试者:无

入选标准

1.能够理解并自愿签署书面知情同意书(ICF)。

2.年龄≥18 岁的男性或女性患者(或者按照当地法规已经成年，如果当地法定成年年龄≥18 岁)。

3.经组织或细胞学诊断的非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)。

4.肿瘤学分期：IIIb/IIIc/IV(AJCC 第 8 版)。

5.Ⅰb 期研究，患者具备至少一种以下 MET 改变(本经地实验室诊断或中心实验室诊断)：

　　a. 具有 MET 14 外显子跳变且对另一种 MET 抑制剂治疗产生应答后疾病进展，或

　　b. MET 扩增(FISHGCN ≥ 5 或 MET/CET7 ≥ 2)，或

　　c. MET 蛋白过表达(IHC 3+)接受过其他 MET 抑制剂治疗的具有 MET 14 外显子跳变的患者需要满足以下要求：

　　　　1)先前仅使用过一种 MET 抑制剂进行单药治疗。

　　　　2)采用 MET 抑制剂治疗产生了下列定义的任何一种客观临床获益： 有文件记载的确认的部分或完全缓解(RECIST)开始采用 MET 抑制剂后获得了明显而持久的(≥3 个月)临床获益(RECIST定义的疾病稳定)。

　　　　3)接受 MET 抑制剂治疗时疾病发生了放射学进展。

6.Ⅱ期研究，肿瘤或 ctDNA 样本检测结果显示 MET 14 外显子跳变(本地实验室检测结果可用于入组筛选);II 期研究的所有患者都需经申办方指定的中心实验室确认 METex14 跳变结果，但无需在入组筛选时提供。

7.患者必须提供有效且合格的组织样本(新鲜活检或留档的肿瘤组织样本都可以);基于当地实验室 METex14 检测结果入组的 II期研究患者必须在 C2D1 之前提供肿瘤组织样本。

8.Ⅱ期研究，对于晚期 NSCLC，未接受过系统治疗(化疗不耐受或者不适合进行化疗)、或先前接受过不超过 2 种系统治疗。如果在新辅助或辅助化疗结束后 6 个月内疾病复发，既往的含铂辅助或新辅助化疗算既往接受过含铂化疗。

9.患者在基线期至少存在一处可测量的靶病灶，根据 RECIST 1.1;(接受过放疗的病灶在放疗后如有明显的疾病进展证据，则可作为靶病灶)。

10.ECOG 体能状况评分 0-1。

11.具有足够的骨髓、肝肾器官功能：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L; 血红蛋白≥ 9g/dL;血小板计数≥ 75×109/L;血清总胆红素≤正常值上限(ULN)(如果患者存在 Gilbert 综合征，则≤ 3 ×ULN); 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和谷氨酸氨基转移酶(ALT)均≤ 2.5×ULN(如果患者存在肝转移，则≤5×ULN);肌酐清除率≥50mL/min(计算*或测量值**); *肌酐清除率(Ccr)计算值，应使用 Cockcroft-Gault 公式确定其是否符合入选要求： 男性 Ccr(mL/mim)=体重(kg)×(140-年龄)/ [72×肌酐(mg/dL)] 女性 Ccr(mL/min)=男性 Ccr×0.85**测定值 国际标准化比值(INR)≤1.3 (如使用抗凝剂，则 <3.0)。

1.有对 EGFR、ALK、ROS1 靶向药物敏感的 EGFR 敏感突变、ALK 重排、ROS1 重排的患者。

2. 发生有脑转移相关症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统 CNS 转移，或者需要增加类固醇剂量来控制 CNS 疾病。(注意：CNS 转移已经得到控制的患者可以参加本次试验。在进入研究之前，患者必须已经完成了放疗，或者 CNS 肿瘤转移手术治疗后至少两周以上。患者的神经功能必须处于稳定状态，在临床检查中没有发现新的神经功能缺损，而且在 CNS 影像学检查中也没有发现新的问题。如果患者需要使用类固醇来治疗 CNS 转移，那么至少在进入研究前的两周，他们的类固醇治疗剂量已经达到稳定治疗且稳定≥3 个月。)

3. 既往接受过另一种 MET 抑制剂的治疗(除外 Ib 期研究中METex14 跳变的患者)。

4. 既往或目前合并除 NSCLC 外的其他原发恶性肿瘤(非黑色素瘤皮肤癌、原位乳腺癌、原位宫颈癌及浅表性膀胱癌，或其他过去5 年内已得到有效控制且无疾病复发证据的癌症除外)。

5. 有临床意义的心血管系统疾病，符合下面任一条：心功能≥NYHAIII 级的充血性心力衰竭;既往或现在患有严重且未得到控制的室性心律失常，需要药物治疗;首次给药前 6 个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术; 左心室射血分数(LVEF) < 50%;筛选期进行的 ECG 检查显示，Fridricia 公式校正的 QT 间期(QTcF)> 460 毫秒;先天性长 QT综合征，或存在尖端扭转型室性心动过速(TdP)病史或无法解释的猝死家族史;未能有效控制的高血压(定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg);

6. 在开始研究治疗时，既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1 级，除外脱发和≤CTCAE 2 级的外周神经毒性。

7. 已知 HIV 感染，活动性乙型肝炎和丙型肝炎患者。检测结果符合下列条件之一的患者不得入组本研究：HIV 抗体阳性;血清HBsAg 阳性且 HBV DNA> 200 IU/ml 或 500 拷贝/mL;血清 HCV 抗体和 HCV RNA 阳性。

8. 接受的任何抗癌治疗(包括化疗、靶向治疗、生物治疗、激素治疗等，或其他研究药物)，距本研究首次给药少于4周或少于5个半衰期(以较短者为准)。

9. 首次给研究药前 4 周内接受过根治性放疗(包括超过 25%骨髓放疗)，或 2 周内接受过针对骨转移病灶的局部姑息性放疗。

10. 首次给研究药物前 28 天内接受过大手术或显著创伤性损伤。

11. 研究期间需要接受禁止合并应用的药物治疗(明确的 CYP3A4酶强效抑制剂或诱导剂)、不能中断使用可能导致 QTc 间期延长或尖端扭转性室性心动过速药物(如抗心律失常药)的患者。

12. 研究者认为，患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何疾病或医学状态，包括器官移植患者、精神类药物滥用、酗酒或吸毒史。

13. 研究者认为，可能影响研究结果的严重的、无法控制的伴随疾病，包括但不限于严重感染、糖尿病、心脑血管疾病或肺部疾病等。具有间质性肺疾病(ILD)病史的受试者。

14. 妊娠期或哺乳期女性患者。妊娠的定义是妇女处于受孕后至妊娠终止之前的状态，可以通过实验室血 hCG 检查阳性(>5 mIU/mL)来确认。哺乳期女性停止母乳喂养，则可以参加本研究，但是在研究治疗持续过程中及结束后，不能重新开始母乳喂养。

15. 有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，不接受在试验过程中直至治疗结束后 6 个月内使用高度有效的避孕方法(如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂)的患者。怀孕可能性的界定：如果一名妇女自发性停经达 12 个月，而且具有适当的临床特征(例如合适的年龄、血管舒缩病史)或者接受过双侧卵巢切除术(伴有或不伴有子宫切除术)或者输卵管结扎术后至少 6 周，则认为该妇女处于绝经后状态，应该不会怀孕。如果一名妇女只是接受了卵巢切除术，那么只有在对激素水平进行随访评估之后确认了生殖能力的情况下才能认为她不再有怀孕的可能。对于因抗肿瘤药物而闭经的患者，即使闭经时间已超过12个月，也必须进行妊娠试验。

研究者信息

1、主要研究者信息

姓名:陆舜

学位:医学博士

职称:主任医师

单位名称:上海市胸科医院

2、各参加机构信息