恩曲替尼临床试验,NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排突变靶向药Entrectinib临床试验

　　1、试验目的

　　通过 BICR 评估，确定携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因重排的每类实体瘤患者人群(篮子)接受 Entrectinib 治疗后的客观缓解率(ORR)

　　2、试验设计

　　试验分类:安全性和有效性

　　试验分期:II 期

　　设计类型:单臂试验

　　随机化:非随机化

　　盲法:开放

　　试验范围:国际多中心试验

　　3、受试者信息

　　年龄:18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别:男+女

　　健康受试者:无

　　入选标准

　　1.经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据核酸类诊断检测方法进行检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性 TrkA/B/C、ROS1 或 ALK 激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如 EGFR、KRAS)

　　2.对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织(除非存在医学禁忌)，在 Foundation Medicine,Inc. 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测

　　3.根据当地采用 RECIST v1.1 进行的评估，疾病可测量

　　4.无症状或既往接受过治疗并得到控制的 CNS 累及(包括软脑膜癌病)患者允许入组

　　5.允许既往抗癌治疗(对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用 Trk、ROS1 或 ALK [仅 NSCLC 患者]抑制剂)

　　6.开始给予 Entrectinib 治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间必须至少分别过去 2 周或 5 个半衰期(以更短者为准)

　　7.开始给予 Entrectinib 治疗时，抗体导向治疗的用药时间必须已至少过去 4 周

　　8.允许给予既往化疗，前提是化疗结束已至少过去 14 天。接受脑部照射的患者必须在开始给予Entrectinib治疗前至少14天完成全脑放疗，和/或在开始给予 Entrectinib 治疗前至少 7 天完成立体定位性放射外科手术

　　9.年龄≥18 岁

　　10.东部肿瘤协作组织(ECOG)体力状态≤2 且最短预期寿命至少为 4 周

　　11.肝功能充分，标准如下：血清天冬氨酸氨基转移酶(AST;血清谷草转氨酶[SGOT])及丙氨酸氨基转移酶(ALT;血清谷丙转氨酶[SGPT])≤ 3.0 × 正常值上限(ULN);存在肝脏转移时≤ 5.0× ULN;血清总胆红素 ≤ 2.0×ULN;已知有吉尔伯特综合征病史且/或间接胆红素偶尔升高的患者符合入选资格

　　12.育龄期女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在研究期间哺乳或计划怀孕。除非采取永久性避孕措施，或处于绝经后，否则所有女性患者都视为具有生育能力。绝经后是指在无其他医学原因(例如抗癌治疗导致的化学停经)的情况下至少 12 个月无月经

　　13.能够不用咀嚼、碾碎或打开胶囊吞服 Entrectinib

　　14.愿意遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序

　　15.在知情同意文件上签字并注明日期，表示患者(或法定代表)在开始给予 Entrectinib 治疗前已知晓本试验的所有相关内容

　　排除标准

　　1.当前正参与另一项治疗性临床试验

　　2. 携带 Trk、ROS1 或 ALK 基因重排的肿瘤患者既往接受过已批准的或试验用 Trk、ROS1 或 ALK [仅 NSCLC 患者]抑制剂治疗

　　3. 会对合乎条件的实体恶性肿瘤进行 Entrectinib 安全性或有效性测定产生干扰的其他既往癌症史

　　4. 开始给予 Entrectinib 治疗前存在任何尚未完全痊愈的手术，会对 Entrectinib 的安全性或有效性测定产生干扰

　　5. 存在干扰 Entrectinib 安全性或有效性测定的任何疾病(过去3 个月内)：心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、卒中、症状性心动过缓，或需要给予药物的未能控制的心律失常

　　6. 本研究筛选患者期间观察到，最近(过去 3 个月内)有症状性充血性心力衰竭或射血分数≤50%的病史

　　7. 有非药物诱导的 QTc 间期延长病史(例如至少间隔 24 小时进行的 ECG 检查显示重复出现 QTc 间期>450 ms)

　　8. 存在额外的尖端扭转型室性心动过速风险因素史(例如 QT 延长综合征家族史)

　　9. 周围感觉神经病≥2 级

　　10. 已知存在活动性感染，可影响 Entrectinib 的安全性或有效性评估(细菌性、真菌性或病毒性感染，包括人免疫缺陷病毒阳性)

　　11. 可影响药物吸收的活动性胃肠病(例如 Crohn 病、溃疡性结肠炎或短肠综合征)或其他吸收不良综合征

　　12. 已知患有间质性肺病、间质纤维化，或有过酪氨酸激酶抑制剂诱发性肺炎史

　　13. 存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能会导致与参加本研究或研究药物给药相关的风险增加，或者可能会干扰研究结果的解读，并导致研究者认为患者不适合入选本研究，或导致研究者和/或申办者认为影响研究目的评估

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名:陆舜

　　学位:肿瘤学博士

　　职称:主任医师

　　单位名称:上海市胸科医院

　　姓名:胡夕春

　　学位:医学博士

　　职称:主任医师

　　单位名称:复旦大学附属肿瘤医院

　　2、各参加机构信息