贝伐珠单抗(Bevacizumab),安维汀(Avastin),贝伐单抗,阿瓦斯汀,阿瓦斯丁

　　【简介】

　　阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日阿瓦斯汀获得FDA的批准，阿瓦斯汀是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，阿瓦斯汀分子量大约为149,000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值6.2的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐剂。

　　【基本信息】

　　部分中文阿瓦斯汀处方资料(仅供参考)

　　【阿瓦斯汀原产地英文商品名】

　　阿瓦斯汀 Avastin

　　【阿瓦斯汀原产地英文药品名】

　　贝伐单抗 BEVACIZUMAB　中文参考商品译名：阿瓦斯汀　阿瓦斯丁

　　【阿瓦斯汀分子结构名】

　　贝伐单抗

　　【阿瓦斯汀剂型】

　　水剂。

　　【阿瓦斯汀剂量】

　　两种，100mg/4ml或400mg/16ml。

　　【阿瓦斯汀临床药理学　阿瓦斯汀作用机制】

　　Bevacizumab(商品名Avastin)阿瓦斯汀是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。

　　也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。

　　【阿瓦斯汀药代动力学】

　　阿瓦斯汀的药代动力学曲线，只检测阿瓦斯汀血清总浓度(即不区分游离的阿瓦斯汀和结合到VEGF配体上的阿瓦斯汀)。基于一定人群的药代动力学分析：491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估计阿瓦斯汀的半衰期大约为20天(范围在11~50天)。阿瓦斯汀达到稳态的时间预计为100天。采用阿瓦斯汀剂量为10 mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治疗时，阿瓦斯汀血清蓄积率为2.8。阿瓦斯汀的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。

　　通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率(0.262 升/天 对. 0.207升/天)和较大的清除体积(3.25 升对2.66 升)。肿瘤负荷大的(大于或等于肿瘤体表面积中位值)患者较肿瘤负荷小的(小于肿瘤体表面积中位值)患者有较高的阿瓦斯汀清除率(0.249升/天 对0.199升/天)。在一项813名患者参加的阿瓦斯汀临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用阿瓦斯汀时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。阿瓦斯汀临床疗效与阿瓦斯汀暴露量之间的关系目前还没有定论。

　　【阿瓦斯汀特殊人群】

　　阿瓦斯汀人口统计分析数据提示：无需因为患者的年龄或性别做阿瓦斯汀剂量调整。

　　阿瓦斯汀|肾功能受损患者：目前还没有阿瓦斯汀在肾损害患者中的阿瓦斯汀药代动力学研究。

　　阿瓦斯汀|肝功不全患者：目前还没有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的阿瓦斯汀药代动力学研究。

　　【阿瓦斯汀临床研究】

　　有两个随机的阿瓦斯汀临床研究用于评价阿瓦斯汀联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。阿瓦斯汀联合IFL方案静脉推注。 研究1是一个双盲、随机的阿瓦斯汀临床研究，用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组：第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期);第2组为IFL静推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次);第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。

　　预先决定，当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3组5-FU/LV+阿瓦斯汀的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG评分为0分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。

　　阿瓦斯汀两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位，是否接受过辅助治疗，转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组，评价其接受阿瓦斯汀治疗的临床受益率。

　　在第3组5-FU/LV+阿瓦斯汀的110名患者，中位生存期是18.3月，中位无进展生存期是8.8月，总有效率是39%，中位缓解时间是8.5月。

　　阿瓦斯汀与5-FU/LV联合研究2研究1是一个随机的阿瓦斯汀临床研究，评价阿瓦斯汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组，第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氢叶酸钙 500 mg/m2 每周1次，连用6周，8周为一周期1);第2组为5-FU/LV化疗+阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次;)

　　第3组为5-FU/LV化疗+阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次;患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期

　　接受5-FU/LV+阿瓦斯汀5 mg/kg治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受阿瓦斯汀治疗组。然而，在总生存期和总有效率方面，两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV+阿瓦斯汀10 mg/kg治疗组在疗效方面与未接受阿瓦斯汀治疗组没显著性差异。

　　【阿瓦斯汀单药治疗】

　　目前，还没有阿瓦斯汀单药治疗结直肠癌的疗效结果。然而，有一项正在进行的随机研究，在接受以5-氟脲嘧啶+伊利替康为基础的化疗仍进展的转移性结直肠癌患者，给予单药阿瓦斯汀治疗，但此研究因单药阿瓦斯汀治疗的疗效和生存期方面比接受以5-氟脲嘧啶+四氢叶酸钙+奥沙利铂的FOLFOX方案差而被中止。

　　【警告】

　　【阿瓦斯汀|胃肠穿孔/伤口愈合并发症】(见 “阿瓦斯汀剂量和用法：阿瓦斯汀剂量调整”)

　　胃肠穿孔/伤口愈合并发症，伴发腹腔内脓肿，与对照相比，接受阿瓦斯汀治疗的患者有较高的发生率。在阿瓦斯汀临床前期的动物模型上，阿瓦斯汀会影响伤口的愈合。在研究1，IFL+安慰剂组中，396名患者中有1名(0.3%)，IFL+阿瓦斯汀组中，392名患者中有6名(2%)，5-FU/LV+阿瓦斯汀组中，109名患者中有4名(4%)出现胃肠穿孔，有些甚至是致命的，这些并发症可伴或不伴腹腔内脓肿，并可发生于治疗期间的任何时候。根据报道，典型的表现是腹痛，伴一些便秘或呕吐等症状。

　　另外，IFL+安慰剂组中，396名患者中有2名(0.5%)，IFL+阿瓦斯汀组中，392名患者中有4名(1%)，5-FU/LV+阿瓦斯汀组中，109名患者中有1名(1%)在治疗过程中出现伤口开裂。在手术后要间隔多长时间才能开始进行阿瓦斯汀治疗以避免对伤口愈合的影响，目前还没有定论。在研究1，研究方案不允许患者在术后28天内使用阿瓦斯汀。有1例患者(研究1共有501名患者接受阿瓦斯汀治疗)，在术后超过2个月时接受阿瓦斯汀治疗，出现了吻合口开裂。

　　同样，为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合，在阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。在研究1,190名接受IFL+阿瓦斯汀治疗的患者中，有39名在阿瓦斯汀治疗结束后接受了手术，在这些患者中，有6名(15%)出现伤口愈合/出血并发症。

　　在阿瓦斯汀同一研究，193名接受IFL治疗的患者中，有25名在治疗结束后接受了手术，在这些患者中，只有1名(4%)出现伤口愈合/出血并发症。治疗结束和出现伤口开裂的最长间隔出现在接受IFL+阿瓦斯汀治疗的患者中，间隔时间是56天。在阿瓦斯汀治疗结束后和随后的选择性手术之间的间隔时间要考虑阿瓦斯汀的半衰期(大约为20天)。如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀将永久停用。

　　【阿瓦斯汀|出血】(见“阿瓦斯汀剂量和用法：阿瓦斯汀剂量调整”)

　　在接受阿瓦斯汀治疗的患者中，出现两种不同的出血情况。阿瓦斯汀最为常见的是轻微的出血，主要表现为1级鼻出血;阿瓦斯汀第2种情况为严重的，有时甚至是致命的大出血。阿瓦斯汀严重的出血事件最初出现在治疗非小细胞肺癌的患者中，这提示了阿瓦斯汀不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。

　　有一项非小细胞肺癌的临床研究，患者被随机分配到化疗加或不加阿瓦斯汀治疗，在13名接受化疗加阿瓦斯汀治疗的鳞癌患者中的4名(31%)和53名接受化疗加阿瓦斯汀治疗的非鳞癌患者中的2名(4%)出现危胁生命或是致命的支气管大出血，而在单纯化疗组中，32名患者无一例发生(0%)。

　　在这些出现致命出血的患者中，有许多在接受阿瓦斯汀治疗时或治疗之前，出现肿瘤空洞或坏死。这些严重的出血，发生都很突然，表现为大咯血。目前没有关于中枢神经系统转移的患者，接受阿瓦斯汀治疗时发生中枢神经系统出血的危险性的评价，因为在这项Genentech公司资助的研究中，有中枢神经系统转移伴有中枢神经系统出血的在1期研究时就被排除了。还有一些报道，在接受阿瓦斯汀治疗时曾发生的一些不太经常的严重出血包括胃肠道出血，蛛网膜下腔出血和出血性休克。阿瓦斯汀患者如果出现需要医疗干预的严重出血，应马上停用阿瓦斯汀并给予积极的医疗处理。近期出现出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。

　　【阿瓦斯汀|a包括一次或多次收缩压或舒张压超过标准值】

　　在阿瓦斯汀治疗组发生严重高血压的患者中，有略过半数(51%)的患者舒张压超过110，而收缩压小于200。对接受阿瓦斯汀治疗发生3级高血压的患者所做的医疗处理包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β-抑制剂、利尿剂、钙通道抑制剂。

　　在停用阿瓦斯汀治疗4个月后，26名接受IFL+阿瓦斯汀治疗中的18名，10名接受IFL+安慰剂治疗中的8名仍有持续性的高血压。在所有的阿瓦斯汀临床研究中(n = 1032)，有17名患者出现高血压或高血压加重而需要住院治疗或停用阿瓦斯汀治疗。这17名中有4名出现高血压脑病。有一名严重高血压患者并发了蛛网膜下腔出血。阿瓦斯汀在出现高血压危象的患者，阿瓦斯汀要长期停用。在医疗处理没控制的严重高血压，建议阿瓦斯汀应暂时停用。