特罗凯(Tarceva),厄洛替尼(Erlotinib),盐酸厄洛替尼片,埃罗替尼,Erlonat

　　请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

　　【药品名称】

　　英文名：Tarceva (Erlotinib Hydrochloride Tablets)

　　商品名：特罗凯

　　通用名：盐酸厄洛替尼片

　　【成份】

　　本品主要成份为盐酸厄洛替尼。

　　【适应症】

　　厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 。

　　两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验中，结果显示厄洛替尼联合含铂化疗方案 (卡铂 + 紫杉醇;或者吉西他滨 + 顺铂) 作为局部晚期或转移的 NSCLC 患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

　　厄洛替尼单药可用于经 4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究 (B018192) 结果[见【临床试验】]。目前尚未获得比较一线化疗后未进展和进展后使用厄洛替尼治疗的临床研究数据。

　　本品用于 EGFR 突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。

　　【规格】

　　100 毫克;150 毫克

　　【用法用量】

　　本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

　　厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150 mg/日，至少在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

　　剂量调整

　　患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是 ILD (间质性肺病) ，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗 (参见【注意事项】警告-肺毒性) 。肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼。脱水且有肾衰竭风险的患者、患严重大疱、水泡或剥脱性皮肤病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，应中断或停止使用厄洛替尼[参见【注意事项】]。

　　腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。

　　如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少 50 mg。

　　同时使用 CYP3A4 强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素 (TAO) 、伏立康唑等药物或者葡萄柚、葡萄柚汁时应考虑减量，否则可出现严重的不良反应。同样，同时使用 CYP3A4 与 CYPIA2 共同抑制剂 (如环丙沙星) 的患者，若出现严重不良反应，应减少厄洛替尼用量 (参见【药物相互作用】) 。

　　治疗前使用 CYP3A4 诱导剂利福平可减少厄洛替尼 AUC 的 2/3-4/5。应考虑使用无 CYP3A4 诱导活性的其它可替代药物。如果没有可替代药物，厄洛替尼的剂量可考虑高于 150 mg，但需密切监测安全性。与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为 450 mg。如果增加厄洛替尼的剂量，则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它 CYP3A4 诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草 (St.John'sWort) ，如果可能也应避免使用这些药物 (参见【注意事项】和【药物相互作用】) 。

　　厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者 (Child-Pugh 分级 7-9) 的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似，厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。总胆红素 > 3 × ULN 的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素 > 3 × ULN 和/或转氨酶 > 5 × ULN，则应中断或停止使用厄洛替尼 (参见【注意事项】和【不良反应】) 。

　　尚未进行肾损伤患者 (血清肌酐浓度 > 1.5 × ULN) 的疗效和安全性研究。基于药代动力学数据，轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整 (参见【药代动力学】) 。不推荐严重肾损伤患者使用厄洛替尼。

　　已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低 50-60%。吸烟 NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受剂量为 300 mg。给予继续吸烟患者高于推荐起始剂量厄洛替尼的疗效和长期安全性 (>14 天) 尚未确证 (参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群) 。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸烟后应立即减少至批准的起始剂量 (参见【药代动力学】) 。

　　【不良反应】

　　由于临床试验进行的条件有很大不同，因此无法直接将一个药物临床试验与另一个药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

　　厄洛替尼的安全性评估是基于 1200 多例至少接受过一次 150 mg 厄洛替尼单药治疗患者的数据和 300 多例接受过厄洛替尼 100 mg 或 150 mg 联合吉西他滨治疗患者的数据，以及 1228 例接受厄洛替尼联合化疗患者的数据。

　　来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应 (ADR) 总结如下。下表所列 ADR 是发生率至少 10% (厄洛替尼组) 且较对照组高 ( ≥ 3%) 的不良反应。

　　服用厄洛替尼治疗 NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应，包括致命的事件 (参见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整) 。

　　厄洛替尼单药

　　NSCLC维持治疗

　　一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究 (B018192) 中，889 例复发或转移的晚期 NSCLC 患者接受一线标准铂类为基础的化疗后接受厄洛替尼 150 mg 每天一次或安慰剂治疗，持续直至出现疾病进展、不可接受的毒性或死亡事件为止。厄洛替尼治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻 (所有级别，分别为 49% 和 20%) ，大多数为Ⅰ/Ⅱ级，可控制的，无须干预治疗。Ⅲ级的皮疹和腹泻分别为 6% 和 1.8%。没有观察到Ⅳ级的皮疹或腹泻。

　　因为皮疹和腹泻导致厄洛替尼停药的的患者百分比分别为 1% 和 < 1%。因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整 (中断或减量) 的患者百分比 8.3% 和 3%。在发生皮疹的厄洛替尼治疗患者中，两周内发生皮疹者占 66%，在一个月内发生者占 81%。

　　表 1 按国立癌症研究所通用毒性反应标准 (NCI-CTC) 3.0 版分级总结了维持治疗试验中，厄洛替尼单药 (150 mg) 治疗组发生率较安慰剂组高 3% 且发生率 ≥ 3% 的不良反应，不考虑因果关系。

　　表 1 维持治疗研究中厄洛替尼单药治疗组发生率较安慰剂组高( ≥ 3%)且发生率 ≥ 3% 的不良反应

　　在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常 (包括丙氨酸转氨酶 (ALT) 、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和胆红素升高) 。厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生 2 级 (>2.5-5.0 × ULN) ALT 升高的患者分别占 2% 和 1%，3 级(>5.0-20.0 × ULN) ALT 升高的患者分别占 1% 和 0%。厄洛替尼治疗组出现 2 级 (>1.5-3.0 × ULN)和 3 级 (>3.0-10.0 × ULN)胆红素升高的患者分别占 4% 和<1%，与之相比，这两事件在安慰剂组均 < 1%。若肝功能出现严重变化，则应中断或停止厄洛替尼给药(参见【用法用量】) 。

　　NSCLC 二/三线治疗

　　一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究 (BR.21) 中，731 例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者按 2：1 的比例随机接受每日一次口服厄洛替尼 150 mg 或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。该研究中报告的不良反应见表 2。

　　最常见的不良反应是皮疹 (75%) 和腹泻 (54%) 。程度多为Ⅰ级或Ⅱ级，无需干预即可获得控制。厄洛替尼治疗的患者Ⅲ/Ⅳ级皮疹和腹泻发生率分别为 9% 和 6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为 1%。分别有 6% 和 1% 的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21 中出现皮疹的中位时间为 8 天，出现腹泻的中位时间为 12 天。

　　厄洛替尼 150 mg 单药治疗的 NSCLC 患者中可观察到肝功能检查异常 (包括谷丙转氨酶 (ALT) 、谷草转氨酶 (AST) 和胆红素升高)。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现Ⅱ级 ALT 升高(>2.5-5.0 倍正常上限)分别为 4% 和 < 1%。厄洛替尼治疗患者中未出现 ni 级 ALT 升高(>5.0-20.0 倍正常上限)。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗 (参见【用法用量】剂量调整) 。

　　在一项厄洛替尼单药治疗晚期 NSCLC 的单组、非对照国际多中心临床研究(TRUST)的中期分析中，总结了 6578 例患者的安全性数据，结果没有发现新的安全性信号。厄洛替尼治疗相关的皮疹发生率为 71%，其中Ⅲ/Ⅳ级皮疹为 12%。厄洛替尼严重不良反应的发生率为 4%。有 5% 的患者因不能耐受不良反应而提前终止厄洛替尼治疗;在 509 例入选的中国患者中，皮疹发生率为 84%，Ⅲ/Ⅳ级皮疹的发生率为 4%。仅 3 例(<1%)患者出现厄洛替尼治疗治疗相关的严重不良反应。6 例(1%)患者因不良反应提前了终止厄洛替尼治疗。

　　在一项 154 名患者参加的开放性随机Ⅲ期研究 ML20650 中，对 75 名 EGFR 激活突变的 NSCLC 患者使用本品一线治疗的安全性进行了评估，未发现新的安全性信号。

　　在研究 ML20650 中，使用本品治疗的患者最常见的不良反应为皮疹和腹泻(分别为 80% 和 57%，所有分级)，大部分为 1 级或 2 级，不需干预即可控制。3 级皮疹和腹泻的发生率分别为 9% 和 4%。未见 4 级皮疹或腹泻。分别有 1% 的患者因皮疹或腹泻而停止使用本品。发生皮疹或腹泻的患者分别有 11% 和 7% 需要进行剂量调整(暂停或减量)。

　　厄洛替尼联合化疗

　　一项对照临床试验(PA.3)中，569 例局部晚期不可手术切除的或转移性胰腺癌患者按 1：1 比例随机接受厄洛替尼(100 mg 或 150 mg)或安慰剂联合吉西他滨Ⅳ(1000 mg/m2，周期 1-第 1，8，15，22，29，36 和 43 天给药，8 周为一周期;周期 2 及以后周期中，第 1，8 和 15 天给药，4 周为一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是生存期，次要终点是缓解率和无进展生存期。缓解时间也予以观察。共 285 例患者接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗(261 例患者在 100 mg 组，24 例患者在 150 mg 组)，284 例患者接受吉西他滨加安慰剂治疗 (260 例患者在 100 mg 组，24 例患者在 150 mg 组)。接受 150 mg 厄洛替尼治疗的患者过少，不足以得出任何结论。

　　接受 100 mg 厄洛替尼十吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼十吉西他滨治疗组中，接受治疗患者Ⅲ/Ⅳ级皮疹和腹泻的发生率各为 5%，中位发生时间分别为 10 天和 15 天，各导致 2% 的患者进行减量治疗，不超过 1% 的患者停药。

　　150 mg 组(23 例)中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。

　　表 3 列出了胰腺癌患者的随机临床试验中，不考虑因果关系，100 mg 厄洛替尼十吉西他滨治疗组患者中发生率 ≥ 10% 的不良反应，按照 NCI-CTC 进行分级。

　　在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 10 例患者发生深静脉血栓(发生率为 3.9%)。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中 3 例患者发生深静脉血栓(发生率为 1.2%)。Ⅲ级或Ⅳ级血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼 + 吉西他滨组为 11%，安慰剂 + 吉西他滨组为 9%。

　　厄洛替尼 + 吉西他滨组与安慰剂十吉西他滨组相比，Ⅲ级或Ⅳ级血液学实验室毒性未见差异。

　　在厄洛替尼 + 吉西他滨组中发生率在 5% 以下的严重不良反应( ≥ NCI-CTCⅢ级)包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全 (见【注意事项】警告) 。

　　接受厄洛替尼 + 吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常 (包括 ALT、AST 和胆红素升高) 。表 4 中列出了发生的 NCI-CTC 最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话，应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药 (见【用法用量】剂量调整部分) 。

　　其他的观察资料(基于所有的临床研究数据)

　　以下的不良反应是在接受厄洛替尼 150 mg 单药治疗或者厄洛替尼 100 mg 或 150 mg 与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。

　　以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级：非常常见(≧1/10);常见 ( ≥ 1/100，<1/10);不常见( ≥ 1/1，000，<1/100);罕见( ≥ 1/10，000，<1/1000);非常罕见(<1/10，000)，包括单个报告。

　　非常常见的不良反应见表 1、表 2 和表 3，其他频率的不良反应分类总结如下。

　　胃肠道异常

　　厄洛替尼治疗组有胃肠道穿孔报告，但不常见 (少于 1%)，部分病例产生致命的后果 (见【注意事项】)。

　　消化道出血的病例报道常见(包括部分死亡病例)，一些与同时服用华法林有关(参见【注意事项】国际标准化比值(INR)升高和出血可能部分)。这些报道包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、呕血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血(见【注意事项】)。

　　肾功能异常

　　有报告急性肾衰竭或肾功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血钾症(见【注意事项】)。

　　肝功能异常

　　厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括 ALT、AST、胆红素升高)，PA3 研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。混杂因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。

　　眼疾

　　接受厄洛替尼治疗的患者有非常罕见的角膜溃疡或穿孔的报告。

　　角膜炎和结膜炎在厄洛替尼治疗中经常发生。睫毛生长异常包括：睫毛向内生长、过度生长和睫毛变粗等 (见【注意事项】)。

　　呼吸道、胸部和纵隔异常

　　厄洛替尼治疗 NSCLC 和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病(ILD 样事件包括死亡)(见注意事项)。

　　鼻衄在 NSCLC 和胰腺癌试验中均有报道。

　　皮肤和皮下组织异常

　　接受厄洛替尼治疗患者最常报告的不良反应为皮疹，一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹，多发生或加重于身体阳光暴露部位。对于要暴露在阳光下的患者，建议穿上保护性的衣服，和/或使用防晒霜 (例如含矿物质) 。皮肤开裂报道常见，多不严重，大部分与皮疹和皮肤干燥有关。其它轻度的皮肤反应如色素沉着也有观察到，但不常见(少于 1%)。

　　已有大疱性，水泡性和剥脱性皮肤改变的报告，包括非常罕见的 Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的(见【注意事项】)。

　　临床试验中有报道其它头发和指甲变化，通常不严重，例如，常见甲沟炎，罕见睫毛/眉毛变化以及脆甲和松甲。

　　总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与 65 岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别(参见【注意事项】和【老年用药】) 。

　　上市后经验

　　在厄洛替尼上市后观察到以下不良反应。因为这些不良反应来自不确定的样本量的自发报告，故不能可靠的估计其发生频率和药物的因果关系。

　　皮肤和皮下组织异常

　　头发和指甲变化，通常不严重，上市后监测中罕有报告，例如，多毛症、睫毛/眉毛变化、甲沟炎以及脆甲和松甲。

　　大疱、起泡、表皮剥落等皮肤情况也有报告，提示 Stevens-Johnson 综合症/表皮坏死性松解。

　　胃肠道异常

　　胃肠穿孔

　　肝脏异常

　　在用厄洛替尼单药治疗或联合化疗的患者中有报告肝衰竭。

　　【禁忌】

　　对本品及成份过敏者禁用。

　　【警告】

　　肺毒性

　　因 NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗 NSCLC 试验中(参见【临床试验】)，维持治疗研究中间质性肺病样事件在厄洛替尼组和安慰剂组的发生率分别为 0.7% 和 0%，二/三线治疗研究中间质性肺病样事件的发生率(0.8%)在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中-联合吉西他滨(参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼 + 吉西他滨组为 2.5%，在安慰剂十吉西他滨组为 0.4%。

　　所有试验中(包括无对照组试验和联合化疗的试验)共 32000 例接受厄洛替尼治疗患者总的间质性肺病样事件发生率约为 1.1%。

　　怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和牙槽炎。症状在服用厄洛替尼后 5 天至 9 个月(中位时间 39 天)出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。

　　一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是 ILD(间质性肺病)，则应停止厄洛替尼治疗，必要时给予适当的治疗(参见【不良反应】和【用法用量】)。

　　腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰