肺癌ALK阳性靶向药,肺癌ALK基因突变靶向药物劳拉替尼(Lorlatinib)"后来居上"

　　肺癌是我国第一大癌症，发病率和死亡率在所有癌症中高居榜首。ALK融合突变是肺癌患者的一种基因类型，中国每年约有2-7万肺癌患者确诊ALK阳性，占肺癌患者总数的的3%-11%。由于ALK基因发生率不高，但对ALK抑制剂均较敏感，靶向药治疗效果都非常好，因此，该突变被称为“钻石基因突变”。

　　ALK突变靶向药众多,劳拉替尼"后来居上"

　　目前针对ALK阳性突变患者获批的靶向药有以下几种：

　　一代ALK靶向药：克唑替尼(国内已上市);

　　二代ALK靶向药：阿来替尼(国内已上市)、色瑞替尼(国内已上市)、布加替尼(国内未上市);

　　三代ALK靶向药：劳拉替尼(国内未上市)。

　　作为第三代靶向药，劳拉替尼效果惊人，与一代药物克唑替尼相比，劳拉替尼对野生型EML4-ALK的效力约高10倍，对EML4-ALK L1196M的效力约高40倍，可谓是名副其实的“后来居上”。

　　2018年11月2日，美国FDA正式批准了劳拉替尼(Lorlatinib)上市，用于克唑替尼或至少一种ALK抑制剂进展后;或阿来替尼/赛瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期非小细胞肺癌患者。

　　根据劳拉替尼(Lorlatinib)公布二期临床数据显示：一线使用，有效率高达90%;对于2-3种ALK抑制剂+化疗都耐药的多线治疗失败的患者，有效率依然有39%。

　　劳拉替尼对几乎所有ALK耐药突变都具有较好的抗癌作用。临床试验表明，既往接受过ALK抑制剂治疗后出现耐药的患者，使用劳拉替尼治疗，客观缓解率为46%，颅内客观缓解率为42%，中位无进展生存期约为9.6个月。

　　因此，NCCN指南推荐劳拉替尼作为ALK阳性肺癌患者三线保底治疗药物。

　　劳拉替尼透脑活性强,对脑转移患者更适用

　　另外，肺癌进展患者很容易发生脑转移。研究显示，劳拉替尼(Lorlatinib)可以很好的透过血脑屏障，治疗脑转移效果非常好。

　　据统计，初治患者的客观缓解率为90%，其中颅内病灶的客观缓解率为67%;

　　既往接受过克唑替尼患者的客观缓解率为70%，其中颅内病灶的客观缓解率为87%;

　　接受克唑替尼以外的ALK抑制剂患者的客观缓解率为32%，其中颅内病灶的客观缓解率为56%;

　　接受2-3种ALK抑制剂患者的客观缓解率为39%，其中颅内病灶的客观缓解率为53%。

　　以上数据表明，劳拉替尼入脑效果较强，对脑转移有效率在50%以上，对其他ALK抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者尤为适用。

　　劳拉替尼冲击一线治疗,国内临床招募进行中

　　近期，劳拉替尼(Lorlatinib)的研发单位辉瑞(Pfizer)公司重磅宣布喜讯，第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorbrena，lorlatinib)，在一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展的3期临床试验CROWN中达到了主要终点。该研究显示，与一代药物克唑替尼对照相比，Lorbrena(lorlatinib)显著改善了患者的无进展生存期(PFS)。

　　这意味着，劳拉替尼将有望冲击ALK阳性患者一线治疗首选，CROWN的研究结果将在近期的会议中公布，我们期待劳拉替尼(Lorlatinib)能为ALK阳性肺癌患者带来新的惊喜。

　　2020年2月，劳拉替尼正式在香港上市。预示着劳拉替尼进入中国大陆的日期越来越近。不过国内患者也不必气馁，近期，国内某药企自主研发的ALK抑制剂--CT-707已经进入二期临床阶段，据前期试验数据显示，CT-707对初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，450 mg剂量组客观缓解率达到87.5%，疾病控制率高达100%!

　　对于克唑替尼耐药的患者，300 mg剂量组患者的整体缓解率达到83.3%，疾病控制率同样高达100%!

　　在450 mg以上剂量组的患者中，中位无进展生存期为13个月，58%的患者缓解持续时间超过11个月。

　　CT-707二期临床试验正式开启

　　与同类ALK抑制剂相比，CT-707安全性更好。最常见的的不良反应为胃肠道反应和转氨酶升高，多为1~2级。

　　目前，CT-707的二期临床试验已正式开启，并在全国范围内免费招募患者。

　　试验名称

　　一项评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性的Ⅱ期多中心临床研究

　　纳入标准

　　1、年龄18~75岁，男女不限;

　　2、患者接受克唑替尼治疗耐药;

　　3、近4周内未参加过其他研究性药物临床研究;女性患者未处在怀孕期，试验期间同意采取避孕措施;

　　4、组织学或细胞学检查证实的ALK阳性晚期非小细胞肺癌;

　　5、既往细胞毒类化疗未超过2线。

　　更多有关临床试验的详情可向全球肿瘤医生网医学部咨询。我们期待作为后起之秀的劳拉替尼能够尽快在大陆获批上市，也同样期待CT-707的临床试验能够顺利进行，为ALK阳性患者临床用药提供更多选择，使患者生存质量有更大程度的提高。

　　参考资料

　　1. https://mp.weixin.qq.com/s/MSvpJfEYRjsOo2ho5TPa_A

　　2. https://mp.weixin.qq.com/s/WYIcV7CFburm1lIKUwp1rg

　　3. https://zhuanlan.zhihu.com/p/112361951