溶瘤病毒临床试验,溶瘤病毒疗法联合CAR-T疗法突破实体瘤

　　关键词：溶瘤病毒;CAR-T;实体瘤

　　说起病毒，大家都不陌生，常见的有流感病毒、肝炎病毒，被病毒感染后轻则致病，重则死亡。这原本是危害人类健康，需要被努力攻克的微生物，然而最近却被巧妙地利用起来。

　　1.利用病毒改造癌细胞成为CAR-T治疗实体瘤的突破口

　　近年来，研究人员一直在努力将CAR-T细胞疗法成功应用于实体瘤，但是，由于实体瘤形成的免疫抑制环境，免疫细胞很难靠近肿瘤组织。另外，实体瘤是异质性的，不同肿瘤细胞都有自己的抗原蛋白，到目前为止，科学家还没有发现实体瘤中所有细胞共有的独特抗原。因此，科学家们正在寻求其他方法配合CAR-T细胞攻克实体瘤，而溶瘤病毒是其中最有希望的免疫疗法之一。

　　研究人员以CD19蛋白作为病毒的生物标志，对痘苗病毒进行修饰，使它们充当“特洛伊木马”，将CD19基因带进癌细胞内部，随着病毒复制，一些肿瘤细胞破裂，将病毒扩散，继续感染其他癌细胞。24小时后，几乎所有癌细胞都被改造了。

　　十天后，研究小组向培养物中添加了旨在破坏带有CD19细胞的CAR-T细胞。在人类癌细胞培养小鼠模型中，被溶瘤病毒感染的实体肿瘤细胞都被迫表达CD19的基因，随后被CAR-T细胞瞄准。之前病毒杀死了一部分癌细胞，随后的CAR-T细胞攻击改造过的肿瘤细胞，接下来的几天，60%-70%的肿瘤细胞被消灭。

　　这些癌细胞的死亡率比对照组高得多。此外，CAR-T细胞促进了小鼠天然T细胞的活化，引发了更广泛的免疫反应，从而保护其免于复发。

　　此外，研究小组创建了一个免疫抑制环境开始，测试CAR-T细胞对人乳腺癌肿瘤细胞的效果。研究结果显示，将病毒直接注入皮下肿瘤十天后，大约70%的细胞表达了CD19蛋白。与仅接受T细胞的小鼠相比，接受病毒和T细胞的小鼠均表现出明显的肿瘤消退。

　　在仅接受该病毒的小鼠中，有22%小鼠获得完全缓解，与CAR-T细胞组合后，获得完全肿瘤消退的小鼠数量跃升至大约60%。

　　最后，科学家探索了使用该免疫治疗的最佳方式。血液癌的治疗是通过静脉注射进行的，而全身或局部注射对实体瘤的最佳治疗存在争议。

　　在尝试各种注射方案后，研究人员发现患有转移性肿瘤的小鼠接受了局部注入病毒和T细胞到体腔周围的腹膜内，具有较低的肿瘤负担，并且存活时间通常比对照组长。这些发现表明溶瘤病毒可能适合静脉滴注。

　　2.溶瘤病毒疗法前景广阔

　　溶瘤病毒是一种很古老的免疫疗法，距今已有上百年的历史。随着溶瘤病毒的抗癌作用逐渐凸显，全球各大药企纷纷投入溶瘤病毒的研究热潮。近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜讯，随着更有效的溶瘤病毒的上市以及适应症的拓展，溶瘤病毒的市场规模有望迎来爆发式增长。

　　溶瘤病毒临床试验

　　近年来，国内溶瘤病毒行业也趋于繁荣，近10家国内公司自主研发的溶瘤病毒项目开展了临床试验，在研溶瘤病毒超过200种，大多数都是针对实体瘤的研究。其中，国内某知名癌症中心主导的重组溶瘤痘苗病毒注射液T601单药及结合前药5-FC治疗晚期恶性实体瘤的 Ⅰ/Ⅱa期临床试验正在招募患者，有相关适应症的病友可登录全球肿瘤医生网评估资料申请参加，现将部分入组标准总结如下。

　　入选标准：

　　年龄18~75(含)周岁，性别不限;

　　组织学或细胞学确认的，前期经过规范治疗后无标准治疗手段的晚期恶性实体肿瘤患者;

　　ECOG体力评分0-1分;

　　预计生存时间3个月以上;

　　根据RECISTv1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶;

　　有足够的血液系统功能、肝功能及肾功能：a)ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L，Hb≥90g/L;b)TBIL≤1.5×ULN，ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN(肝转移或肝癌患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN);c)Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率>50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);d)APTT≤1.5×ULN，PT≤1.5×ULN，INR≤1.5×ULN;

　　有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少12周内使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性;

　　受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书;

　　详细入排标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　我们期待，随着技术的不断进展，溶瘤病毒疗法能够打破实体瘤的免疫抑制环境，改变肿瘤免疫治疗法的局限性，彻底战胜癌症!

　　参考资料

　　1.https://www.thescientist.com/newsopinion/immunotherapy-combo-reduces-solid-tumors-in-mice-67916

　　2.https://www.yidianzixun.com/article/0QgbMoqu