乳腺癌可以不化疗吗?CDK4/6抑制剂有望成为乳腺癌化疗的替代方案

　　本文整理自美国堪萨斯大学中心医院的Priyanka Sharma博士在第19届国际乳腺癌年度大会上的演讲，并进行了必要的延展。重点讨论了基于CDK4/6抑制剂的疗法分别治疗激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌患者的疗效。

　　随着靶向药物的发展，HER2阳性乳腺癌已经有了比任何一种其它类型乳腺癌都要充足的治疗手段。但即便如此，靶向药物的耐药仍然是一个难解的问题。对于其它类型的乳腺癌患者，类似的问题更加严峻。考虑到各种原因，患者与医疗工作者始终希望选择无化疗的方案进行治疗——在这样的前提之下，CDK4/6抑制剂走入了研究者的视野。

　　早期研究数据证实，基于CDK4/6抑制剂的治疗方案在激素受体(HR)阳性、HER2阳性和三阴性的乳腺癌当中都有不错的疗效。根据Priyanka Sharma博士的分析，这些数据为后期研究提供了思路。如果更加大型的研究数据支持相同的结论，那么CDK4/6抑制剂很有可能有潜力成为一种全新的、化疗的替代方案。

　　HR(+)/HER2(+)患者无化疗方案的新宠

　　目前临床上已获批的CDK4/6抑制剂药物有三种，即玻玛西林(Abemaciclib，Verzenio)、帕博西林(Palbociclib，Ibrance)和瑞博西林(Ribociclib，Kisqali)。目前的临床研究已经证实了它们在HR(+)/HER2(-)的患者中的疗效令人满意，于是研究者们将下一步的研究目标指向了HR(+)/HER2(+)的患者群体。

　　目前为止，临床前研究结果已经为CDK4/6抑制剂治疗HR(+)/HER2(+)的患者提供了一定的理论依据。Sharma博士指出，CDK4/6抑制剂可以成为部分HER2抑制剂药物耐药后的选择，在患者发生耐药后，联合应用CDK4/6抑制剂与HER2抑制剂很可能使患者对治疗重新敏感。

　　基于这样的临床前依据，专家设计了多项有针对性的研究。

　　SOLTI-1303 PATRICIA研究

　　在Ⅱ期SOLTI-1303 PATRICIA研究(NCT02448420)中，共招募232例HER2(+)局部晚期或转移性乳腺癌患者，所有患者均为女性、已经绝经，并经过2~4线全身性治疗，其中至少1线治疗方案中使用了曲妥珠单抗。

　　其第一阶段研究结果显示：

　　A组：接受曲妥珠单抗+帕博西林治疗的HR(-)/HER2(+)患者，6个月无进展生存率为33.3%(5/15);

　　B1组：接受曲妥珠单抗+帕博西林治疗的HR(+)/HER2(+)患者，6个月无进展生存率为40.0%(6/15);

　　B2组：接受曲妥珠单抗+帕博西林+来曲唑治疗的HR(+)/HER2(+)患者，6个月无进展生存率为53.3%(8/15)。

　　这一研究结果意味着，采用HER2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合治疗HER2抑制剂耐药的患者，同样可能收获比较理想的疗效。

　　目前，该研究计划继续扩充受试患者数量，并增加新的队列C1与C2，分别采用曲妥珠单抗+内分泌治疗和曲妥珠单抗+化疗的治疗方案。

　　monarc HER研究

　　在monarc HER研究(NCT02675231)中，共纳入237例HR(+)/HER2(+)晚期乳腺癌患者，所有患者均已经接受过2线或以上治疗方案。中位随访19.0个月，其结果显示：

　　A组：接受曲妥珠单抗+玻玛西林+氟维司群(一种内分泌治疗药物)治疗的患者，中位无进展生存期为8.3个月;

　　B组：接受曲妥珠单抗+玻玛西林治疗的患者，中位无进展生存期为5.7个月;

　　C组：接受曲妥珠单抗+化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为5.7个月。

　　显然，三联用药方案的疗效更好。同时，Sharma博士还指出，三联用药方案的患者耐受性良好，并无额外的严重不良反应发生。

　　Sharma博士表示，这是一种无化疗的方案，能够取得这样的疗效，非常令人鼓舞，能够为CDK4/6抑制剂治疗HR(+)/HER2(+)的乳腺癌患者提供范本。

　　三阴性乳腺癌患者的全新希望

　　由于三阴性乳腺癌发生Rb蛋白基因组缺失或功能丧失的风险很高，因此一直被视为理论上不适合接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌亚型。然而，在一些临床研究中，CDK4/6抑制剂同样展现出了不错的疗效。采用CDK4/6抑制剂联合PI3K-mTOR或其他mTOR抑制剂，或联合EGFR抑制剂，或联合雄激素受体药物共同使用，都取得了令人期待的疗效。Sharma博士指出，一些正在进行的、或已经发布了结果的研究，都十分值得重视。

　　在一项Ⅱ期临床研究(NCT02978716)中纳入102例转移性三阴性乳腺癌患者，其结果显示：

　　接受化疗方案治疗的患者，中位总生存期12.6个月;

　　接受化疗+trilaciclib(一种在研CDK4/6抑制剂)联合治疗的患者，中位总生存期20.1个月;

　　首先接受化疗，进展后再使用trilaciclib治疗的患者，中位总生存期17.8个月。

　　化疗与CDK4/6抑制剂联合应用或序贯应用的治疗方案，比起单纯化疗方案均展现出了显著的疗效优势。

　　不仅要看疗效,更要深入研究其背后的机制

　　Sharma博士指出，这些研究结果绝对称得上是令人鼓舞。目前，后线甚至末线、HER2抑制剂耐药或三阴性的乳腺癌患者的治疗方案多为化疗，且其疗效并不能满足绝大多数患者的期望。在这样的情况之下，CDK4/6抑制剂治疗方案展现出的潜力绝对是值得重视的。

　　但仅仅看到治疗结果并不足够。Sharma博士认为，研究者应当更近一步探究CDK4/6抑制剂疗效显著的理论机制，并从中探索更好的治疗方案，以期进一步地改善患者生存情况。