2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌治疗指南及肝癌新药盘点更新

　　肝癌是最著名的“穷人癌”，因为它在发展中国家，尤其是中国高发。据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过一半的肝癌患者。

　　中国是肝癌大国，5年生存率偏低，规范化诊疗需加速步伐，是肝癌诊疗的现状。前不久，来自南京金陵医院秦淮医疗区肿瘤科的龚新雷教授在中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOA)暨Best of ASCO大会上，就2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南中的更新要点进行了解读。此次更新，打破了只有索拉非尼、仑伐替尼及化疗的治疗方法，新添了多种国际一线治疗晚期干细胞癌(HCC)的新方案。

　　无癌家园也对此次指南的更新抱以极大的关注，那么小编接下来就指南中更新的一线治疗进行了盘点，以供各位癌友们参考!

　　众多联合方案涌现,索拉非尼、仑伐替尼独霸时代已过

　　CSCO指南一线治疗推荐　　

　　1、国产靶向新药新星,多纳非尼超越索拉非尼

　　多纳非尼(donafenib)是一款口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，是全新结构的1类新药。临床前药理研究证实，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。

　　最值得骄傲的是，多纳非尼也是中国首个完成一线治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床试验的国产靶向新药。

　　在ZGDH3研究中，共纳入中国37例中心未经治疗的晚期肝细胞癌患者，随机分为多纳非尼组和索拉非尼组。

　　结果显示，多纳非尼组的中位总生存期(OS)显著长于索拉非尼组(12.1个月 vs 10.3个月)。两组的中位无进展生存期(PFS)无差异，客观缓解率(ORR)为4.6% vs 2.7%，疾病控制率(DCR)为30.8% vs 28.7%。而且多纳非尼组的3级及以上不良事件(AE)发生率明显低于索拉非尼组(57.4% vs 67.5%)。

　　2、T+A王炸组合出道,颠覆10年肝癌治疗格局

　　目前肿瘤治疗的大格局并不仅仅是单枪匹马的作战，联合治疗已经成为主流趋势，如双免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点联合放化疗、免疫检查点联合抗血管生成药物等。

　　无癌家园专家分析道，在破解肝癌的免疫抑制环境上，免疫+抗血管方案可谓是一种解题新思路!这是因为肿瘤含有大量的新生血管，正是导致免疫抑制的主要原因。新生血管的结构特殊，容易渗漏，造成抗癌药物和免疫细胞难以到达病灶。

　　因此，免疫+抗血管联合治疗的出现变得顺理成章，其目的也是为了创造最有利于免疫细胞发挥的环境。

　　IMbrave150是一项在501例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者。患者分为T+A免疫联合治疗组和索拉非尼单药治疗组。根据目前公布的结果显示，T+A免疫联合疗法在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)上都达到了显著的改善。

　　1.实锤1

　　IMbrave150试验的初步结果，最早公布在了2019年的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会(ESMO Asia)上。

　　【研究试验数据】

　　1. 联合治疗组中位OS尚未达到，索拉菲尼组中位OS为13.2个月(10.4个月~NE)。

　　2. 与索拉非尼组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低42%(风险比为0.58)，同时使疾病恶化或死亡风险降低41%(风险比为0.59)。

　　3. 与索拉非尼组相比，联合治疗组还能延缓患者报告生活质量发生恶化的时间(11.2个月 vs 3.6个月)。

　　4. 联合治疗组肿瘤的ORR达到27%，其中CRR达6%。

　　5. 联合治疗组中位PFS为6.8个月，明显长于索拉非尼组的4.3个月。

　　6. 根据使用RECIST 1.1标准进行的独立评估，与索拉非尼组相比，联合治疗组的ORR更高(27% vs 12%)。使用HCC mRECIST标准进行组合的ORR接近3倍(33% vs 13%)。

　　2.实锤2

　　而在5月14日国际权威杂志《NEJM(新英格兰杂志)》上公布的III期试验IMbrave150的完整数据中，揭晓了备受瞩目的患者12个月生存率(12 Month OS%)数据：T+A组患者12个月生存率，达到67.2%!这一数据，也成功突破了不可切除肝癌一线治疗生存期的瓶颈。

　　3.实锤3

　　在今年年初的欧洲肝脏研究学会(EASL)肝癌峰会上，IMbrave150试验中国亚组的数据，也提示T+A可能会更适合中国患者的治疗。这项分析中包括了194例中国患者，极具说服力!

　　下图中所示，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS的HR值为0.44，这表明免疫联合治疗方案较索拉非尼方案仍能够显著降低死亡风险56%。而且患者6个月生存率达到86.6%，这意味着疗效比试验整体人群更出色!

　　3.仑伐替尼联合PD-1,初显成效

　　这种联合方案主要包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗，都在指南上作为III级推荐。

　　在KEYNOTE-524 1b期研究中，口服仑伐替尼联合帕博利珠单抗在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上报告，在可评估的 67 例患者中，按照mRECIST标准评价，ORR达到了 46.3%，中位PFS为9.7个月，中位OS高达20.4个月。目前，仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC患者一线治疗的安全性和疗效的Ⅲ期临床研究(LEAP-002，NCT03713593)已经完成了患者入组，正在观察随访。

　　KEYNOTE-524研究结果

　　2020年的美国ASCO GI上，仑伐替尼联合纳武利尤单抗的1b期研究公布了数据。该研究纳入30例晚期HCC患者，随机分为6例多线耐药患者和24例未经治患者。结果显示，根据mRECIST评估，总人群的客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%，其中10%患者达到完全缓解(CR)。而对于既往未接受过任何治疗的患者，联合疗法一线的ORR更是高达79.2%。

　　4.卡瑞利珠单抗联合化疗,初步数据令人满意

　　一项卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX方案化疗一线治疗晚期HCC或胆道肿瘤(BTC)患者全国多中心Ⅱ期研究中，在HCC队列共有34例可评估的患者。结果显示，经确认的客观缓解率ORR为26.5%，中位无进展生存期PFS为5.5个月，中位总生存期OS尚未达到，目前仅有3例(33.3%)患者出现了疾病进展。

　　5.客观缓解率达50%,阿帕替尼+卡瑞利珠单抗疗效不可小觑

　　一项I期临床试验中，纳入了至少经过一线治疗失败的HCC患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。

　　结果显示，在16例可评估疗效患者中，客观缓解率ORR达到50%，疾病控制率DCR为93.8%。中位无进展生存期PFS为5.8个月，中位总生存期OS未达到。

　　肝癌靶向治疗的前提——基因检测

　　现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肝癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

　　而对于肝癌患者，前期基因检测是绝对必要的，有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。

　　小编有话说

　　免疫肿瘤药物在临床研究中显示出较于既往的标准治疗方案的优势，如具有较长的疗效持续时间和生存时间等，使得业界对免疫疗法的应用前景以及与其他治疗手段的联合寄予厚望。

　　肝癌的病因特别复杂，为进一步提升肝癌治疗的效果，需要以“组合拳”，即免疫肿瘤药物联合介入治疗、抗血管生成药物、化疗和其他免疫肿瘤药物等是目前临床研究的重点和热点。此外，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。

　　权威专家推荐

　　Andrew Xiuxuan Zhu

　　麻省总医院肝癌研究中心主任

　　科室：肝癌

　　专长：结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃肠癌、胰腺癌、肝癌

　　参考文献

　　1.秦叔逵，樊 嘉，等，中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南.2020

　　2.秦叔逵，樊 嘉，等，中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南.2018.V1