2024年4月24日国家药监局批准西达本胺片(Chidamide、Tucidinostat、爱谱沙)联合R-CHOP用于既往未经治疗的MYC和BCL2表达阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤

　　2024年4月24日，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了微芯生物自主研发的HDAC口服抑制剂西达本胺片(Chidamide、Tucidinostat、爱谱沙)联合R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)用于既往未经治疗的MYC和BCL2表达阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。这一里程碑式的批准，不仅标志着西达本胺在淋巴瘤治疗领域的又一重大突破，也为众多DLBCL患者带来了新的希望和治疗选择。

　　获批依据

　　西达本胺此次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验DEB试验(NCT04231448)，DEB试验也是全球首个在初治、MYC/BCL2双表达弥漫大B细胞淋巴瘤为适应症的III期注册临床研究，该研究由来自全球多个中心的肿瘤专家共同参与，旨在评估西达本胺联合R-CHOP方案在初治MYC和BCL2表达阳性的DLBCL患者中的有效性和安全性。

　　研究设计

　　纳入标准：研究纳入了423例初治MYC和BCL2表达阳性的DLBCL患者，这些患者均未接受过任何针对DLBCL的治疗。

　　随机分组：患者按1:1的比例随机分配接受西达本胺联合R-CHOP方案或安慰剂联合R-CHOP方案治疗。

　　治疗方案：西达本胺组患者在每个治疗周期第一天口服西达本胺，同时接受R-CHOP方案化疗;安慰剂组患者在每个治疗周期第一天口服安慰剂，同时接受R-CHOP方案化疗。

　　治疗周期：患者接受6个周期的治疗，每个周期为21天。

　　维持治疗：在联合治疗后达到完全缓解(CR)的患者接受西达本胺或安慰剂作为维持治疗，最长持续24周。

　　主要终点和次要终点

　　主要终点：由研究者评估的无事件生存期(EFS)，即从随机分组到首次发生事件(包括疾病进展、复发、死亡)的时间。

　　关键次要终点：在联合治疗结束时评估的完全缓解率(CRR)，即肿瘤完全消失的比例。

　　其他次要终点：总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)、缓解持续时间(DOR)、安全性等。

　　中期分析结果

　　CRR显著提升：西达本胺联合R-CHOP组CRR达到73.0%，安慰剂联合R-CHOP组CRR为61.8%，两组之间的差异具有统计学意义(P=0.014)。

　　EFS明显改善：西达本胺联合R-CHOP组24个月EFS率为58.9%，安慰剂联合R-CHOP组24个月EFS率为46.2%，两组之间的风险比(HR)为0.68，P值为0.018。

　　安全性可控：两组的安全性数据与已知风险相符，未发现新的重大安全性信号;西达本胺组≥3级血液学不良事件的发生率总体高于安慰剂组，但大多数患者能够耐受并完成计划的治疗周期。两组均未观察到显著的心脏毒性、肝毒性或肾毒性。

　　DEB研究结果的解读

　　DEB研究结果表明，西达本胺联合R-CHOP方案能够显著提高DE-DLBCL患者的CRR和EFS，延长患者的生存时间，且安全性可控;这为DE-DLBCL患者提供了一种新的治疗选择，有望改善他们的预后。

　　DEB研究的意义

　　DEB研究是DLBCL治疗领域的重要进展，它首次证实了西达本胺联合R-CHOP方案在DE-DLBCL患者中的疗效和安全性;该研究结果为DE-DLBCL的治疗提供了新的证据和参考，也为未来DLBCL治疗方案的优化和个体化治疗提供了新的思路和方向。

　　西达本胺简介

　　西达本胺作为一种亚型选择性HDAC抑制剂，具有独特的抗肿瘤机制。它可以通过以下途径发挥作用：

　　诱导细胞周期阻滞：西达本胺可提高B细胞淋巴瘤细胞内的组蛋白H3、H4乙酰化水平，导致细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖。

　　促进肿瘤细胞分化：西达本胺可以促进肿瘤细胞分化，使其向正常细胞方向转化，从而抑制肿瘤生长。

　　诱导肿瘤细胞凋亡：西达本胺可以激活caspase-3等凋亡相关蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡。

　　此外，西达本胺与R-CHOP方案具有协同作用，可以增强R-CHOP方案的疗效，西达本胺可以通过上调CD20表达，增强DLBCL细胞对于利妥昔单抗治疗的敏感性;同时，西达本胺还可以通过上调SOCS3表达抑制JAK2/STAT3等信号通路，下调c-MYC及BCL2的表达水平，从而提升R-CHOP方案对DE-DLBCL的疗效。