肿瘤联合治疗,免疫细胞与放化疗强强联合,抗癌效果倍增

　　放化疗作为传统抗癌手段，其重要地位不可撼动，但常规的放化疗很难从根本上消灭肿瘤，癌细胞很可能在休眠一段时间后卷土重来，而且放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会牵连周围的正常组织，可谓“杀敌一千，自损八百”。

　　近年研究发现，如果能将免疫疗法(如过继性免疫细胞、益生菌等)与放化疗联合应用，则可起到协同增效的作用，肿瘤抑制程度将明显大于单纯放疗或化疗，且有助于在一定程度上，降低放化疗的副作用。下面，小编就给大家着重盘点下过继性免疫细胞疗法常见的联合治疗手段，以及所取得的治疗效果，让我们一起看看它们与放化疗强强联合，会碰撞出哪些奇妙的火花。

　　放化疗治疗后,肿瘤为何会"卷土重来"

　　《JCB》研究显示，化疗只能使部分癌症的癌细胞停止增殖，为获取能量求生，这些停止增殖的癌细胞往往会依靠“同类相食”的方式吞噬相邻的细胞。

　　现阶段，放化疗仅能杀死局部成年的癌细胞，但对部分低分化的幼年癌细胞，则治疗效果不是很理想。此外，部分患者因免疫力低下或其他身体原因，无法完成规定疗程的放化疗治疗，也会影响最终的治疗效果，最终导致肿瘤的复发或转移。因而，单纯依靠放化疗，很难完成清除癌细胞。

　　而过继性细胞免疫疗法通过激发和重建自身的免疫系统，最大限度地调动人体的免疫功能，从而增强机体对抗肿瘤的能力。尤其是放化疗后，机体免疫力明显下降，只有积极恢复免疫系统功能，才能更好地与癌细胞战斗。这也是提倡将过继性免疫细胞疗法与放化疗强强联合的重要原因之一。

　　免疫疗法与放化疗强强联合,抗癌效果倍增

　　晚期肝癌患者NK细胞治疗后,生存期超4年

　　知名杂志《Oncotargets and Therapy(肿瘤靶点和治疗)》上，报道了一例“晚期肝细胞癌患者接受NK细胞治疗后，令人惊喜的变化”。

　　一位59岁晚期弥漫性肝细胞癌(HCC)患者，在顺铂、手术[包括经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、腹膜穿刺术]治疗后，接受了17个疗程的NK细胞回输治疗。结果显示如下：

　　1、胸腹水减少、病灶缩小：经过6个疗程的NK细胞治疗后，CT显示该患者胸水及腹水明显减少;17个疗程治疗完成后，右肝叶多个肿瘤病灶显著缩小(详见下图)。

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　　注：

　　①图A1~A5：治疗6个疗程后，胸腔积液完全消失;

　　②图B1~B5：治疗6个疗程后，腹水几乎完全消失;

　　③图C1~C5：治疗17个疗程后，肝右叶多个肿瘤尺寸缩小。

　　2、肿瘤标志物改善：CA19-9(碳水化合物抗原19-9)、癌胚抗原(CEA)等肿瘤标志物水平有所改善(详见下表)。目前该患者的生存时间已超过4年(48个月)!

　　▲数据源自“OncoTargets and Therapy”

　　这个病例提示我们针对晚期肝癌患者，我们还可以通过创新的NK细胞免疫治疗，提升患者的预后和生存时间，这也为中晚期癌症患者带来了新的希望。

　　CD19阳性血癌患者的曙光——CAR-NK细胞,完全缓解率达64%

　　一项“应用CAR-NK细胞治疗复发性或难治性CD19阳性癌症”的临床研究(NCT03056339)，共入组11例CD19阳性非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，其中6例患有淋巴瘤(包括弥漫大B细胞淋巴瘤2例、滤泡性淋巴瘤4例)，5例患有白血病。患者中位年龄为60岁(范围47~70岁)，既往接受过包括伊布替尼在内的中位数4种治疗。入组接受淋巴细胞清除化疗(氟达拉滨+环磷酰胺)+CAR-NK细胞回输治疗。

　　经过13.8个月的中位随访中，结果显示：73%的患者达到客观缓解(ORR)，64%的患者达到完全缓解(CR)。其中患者5的高级别淋巴瘤得到缓解，但有持续性CLL，并接受了维奈克拉片(Venetoclax)治疗，所有这些患者在最后一次评估之日均存活。

　　▼患者5在CAR-NK治疗前后FDG PET-CT扫描

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　　目前有多款国际前沿免疫疗法，包括但不限于NK细胞、CAR-NK、TCR-T疗法等，正在开展临床试验，想加的癌友，可将近期病理报告、影像学检查报告、完整的治疗经历等资料，提交至医学部，初步评估病情或了解详细的入排标准。

　　γδT细胞:非小细胞肺癌近半数患者病情稳定

　　由于其强大的细胞毒性、体外多种配体对γδ T细胞的优先扩增，γδT细胞被视为癌症免疫治疗的“新利器”!人类γδT细胞可通过Vγ9Vδ2T细胞受体和/或NKG2D，识别并杀死非小细胞肺癌细胞。

　　一项应用“自体γδT细胞，治疗复发性非小细胞肺癌”的I期临床研究，共纳入10例可评估疗效的非小细胞肺癌患者，年龄范围为40-83岁。这些患者既往接受过手术切除、化疗或放疗，入组后后接受自体γδ T细胞注射治疗。

　　结果显示：根据RECIST，在第五次注射γδT细胞时，4例患者达到病情稳定(SD);在最后一次注射γδT细胞4周后，3例患者达到病情稳定(SD)(详见下图)。治疗接受后，经过为期401天(范围240-850天)的中位随访，6名患者仍然存活。

　　▼患者肺转移的计算机断层扫描图像

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　　注：GDT——γδT细胞。

　　综上，γδ T细胞免疫疗法对复发性非小细胞肺癌患者是安全可行的。

　　立体定向消融放射治疗联合免疫:4年无事件生存率大幅提升

　　立体定向消融放射治疗(SABR)是无法手术的早期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方法，但区域性或远处复发或两者兼有的情况很常见。而免疫疗法可降低放化疗后III期NSCLC患者的复发率并提高生存率。

　　一项“SABR与免疫疗法联合治疗的2期临床研究”，共入组年龄18岁或以上、经组织学证实为未接受治疗的IA-IB期(肿瘤大小≤4cm，N0M0)、IIA期(肿瘤大小≤5cm，N0M0)、IB期(肿瘤大小>5cm且≤7cm，N0M0)、孤立性实质性复发(肿瘤大小≤7cm)NSCLC患者。

　　经过中位33个月的随访，结果显示，I-SABR组(SABR联合免疫治疗组)4年无事件生存率(EFS)显著提高，从53%(单独SABR组)提高至77%(联合治疗组)。

　　综上，立体定向消融放射治疗(SABR)联合免疫治疗，显著提高了早期未接受治疗或肺实质复发性淋巴结阴性NSCLC患者的4年无事件生存率，且毒性可耐受。

　　▼随机分配的按方案人群的无事件生存期(n=141)

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　　降低癌症治疗副作用的"全能选手"—益生菌

　　除了上文提到的可增加放化疗效果的过继性免疫细胞疗法外，放化疗的副作用也不容忽视，不仅严重影响患者的生活质量，还可能会影响后续治疗，这也是导致很多癌症患者被迫中断治疗的重要原因之一。而益生菌特别是“个人定制益生菌”的应用，有助于预防和缓解癌症治疗过程中产生的部分副作用。

　　降低放疗的副作用

　　放疗是通过破坏癌细胞的DNA而杀伤肿瘤，不仅能杀死癌细胞，还会对正常组织造成不同程度的损害，一方面会抑制机体细胞/体液体液免疫功能，导致免疫调控异常，增加患者感染风险;另一反面，会破坏共生肠道微生物的多样性和丰度，造成肠道菌群失调，并使胃肠黏膜屏障受损，从而引起口腔黏膜炎、胃肠道损伤等副作用，最终可能会限制治疗的完成。

　　其中，口腔黏膜炎可能是放疗常见的副作用之一，会显著降低患者的生活质量。现阶段已有多款益生菌，包括长双歧杆菌(BCMC02120，BB-536)、乳酸乳杆菌BCMC12451、短乳杆菌CD2、屎肠杆菌等，被证实可通过促进细菌菌群的生长和保护，改善口腔黏膜炎的严重程度，并降低严重口腔黏膜炎的发生率。

　　降低化疗的副作用

　　化疗会造成机体微生物组的破坏，增加微生物侵入性感染的风险;还可能造成胃肠道反应、黏膜炎、肠道菌群失衡等副作用。其中，胃肠道反应(比如恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘等)是实体瘤及血液肿瘤患者化疗后的常见临床表现，会影响疗效及预后、增加患者的治疗风险。

　　尤其是一些高龄、免疫功能低下、中性粒细胞减少或合并特殊致病微生物感染的患者，化疗副作用往往更加明显，故开展肠道微生态(IM)检测，并根据IM检测结果，选择定制益生菌、粪便微生物群移植(FMT)等，有助于改善肿瘤治疗相关的胃肠道不良反应，提高患者的生活质量。

　　小编寄语

　　虽然手术、放化疗的在抗癌领域三驾马车的重要地位不容撼动，但其局限性也困扰了很多患者，比如无法避免癌症的复发或转移、因放化疗而产生的副作用也会让患者痛苦不堪。而伴随着过继性免疫细胞疗法的蓬勃发展，无论是早期亦或是中晚期癌症患者，都有了更多选择。相对于只接受手术、放疗、化疗的传统治疗，辅助细胞免疫疗法能显著提高治疗效果，延长患者的生存期，达到1+1>2的效果!

　　如果您对目前的治疗不满意，或想寻求过继性免疫细胞、定制版益生菌等新型抗癌疗法的帮助，可将治疗经历、近期病理检查结果等资料，提交至医学部，初步评估病情或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J]. OncoTargets and therapy,2022:255-266.

　　https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT

　　[2]Liu E,et al.Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):545-553.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7101242/

　　[3]Nakajima J,et al.A phase I study of adoptive immunotherapy for recurrent non-small-cell lung cancer patients with autologous γδ T cells[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2010, 37(5): 1191-1197.

　　https://academic.oup.com/ejcts/article/37/5/1191/600845?login=false

　　[4]Chang JY,et al.Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):871-881.

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01384-3/abstract