国内首创非小细胞肺癌免疫组合治疗,非小细胞肺癌免疫联合治疗,NK细胞助力PD-1抗癌效果倍增

　　肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。

　　铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。尽管非小细胞肺癌的治疗随着相应突变患者靶向药物的发展而有所改善，但只有一小部分肿瘤存在这些突变，大多数肿瘤对靶向治疗会产生耐药性。

　　据2019年世界肺癌大会(WCLC)的多项研究成果显示，PD-1/PD-L1抑制剂正在迅速改变晚期非小细胞肺癌患者的生存前景。随着PD-1/PD-L1抑制剂疗法的发展，Keytruda(Pembrolizumab，派姆单抗)单药疗法已替代化学疗法成为非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。无论其PD-L1表达状态如何，患者通常会采取派姆单抗联合铂类化疗。

　　然而，医学研究者并不满足于现今已取得的治疗效果，他们将目光投向自然杀伤细胞(NK)免疫疗法上，并假设PD-1抑制剂联合NK细胞疗法是否能够增强晚期非小细胞肺癌的临床疗效呢?一项国内最新试验研究结果实锤了上述观点。

　　客观缓解率翻倍,NK细胞疗法助力PD-1如虎添翼

　　由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的这项最新研究，惊讶地发现，PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性，并且发现除了T细胞外，NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

　　此项研究在2020年2月6日发表于国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》杂志上，其目的在于调查派姆单抗联合同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组(55例)、B组(54例)。参加这项随机试验的大多数患者是现吸烟者或既往有吸烟史者，患有非鳞状组织学肿瘤，并且以前接受过一线系统治疗。

　　其中，A组患者接受派姆单抗加上1~3个疗程的同种异体NK细胞治疗，1个NK细胞治疗过程包含2个周期，在28天(即第一个周期的第12、13和14天)和第二个周期的第26、27、28天共进行6次NK细胞输注。B组患者在21天周期的第1天接受定期注射派姆单抗(10 mg/kg)的定期治疗，并继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　【临床试验结果】

　　1、肿瘤反应

　　通过放射学评估客观缓解率，并根据实体肿瘤缓解评估标准(RECIST)指南进行判断，所选患者的ORR为27.5%，A组的ORR为36.5%，明显优于B组的18.5%。这表明，派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外，A组患者在采用派姆单抗联合NK细胞治疗后，肿瘤最大横向直径(MTD)显著缩短。

　　2、免疫参数

　　联合治疗后，A组淋巴细胞，尤其是NK细胞的数量显著增加(图A)。治疗前，总T细胞、CD8+ T细胞，CD4+T细胞和NK细胞每微升的绝对数量分别为811.4、420.1、315.0和66.1。联合治疗后，每微升淋巴细胞相同亚群的绝对数量分别增加到1115.7、569.2、444.5和125.6。

　　值得注意的是，联合处理后，NK细胞从占总细胞群的8.76%±4.06%增长到20.67%±5.31%。有趣的是，治疗后A组Th1细胞因子(包括IL-2，TNF-β和IFN-γ，主要是增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染)的水平显著增加(图B)。

　　3、肿瘤标记、循环肿瘤细胞

　　尽管在B组中发现了对派姆单抗治疗有一定疗效的事实，但在联合治疗后，A组中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)或碳水化合物抗原125(CA125)的水平均显著降低(图C)。

　　与B组的派姆单抗治疗方案相比，A组的联合治疗方案对7.5 ml血液中循环肿瘤细胞(CTC)的减少具有更显著的作用(治疗前为13.0&plusmn;5.3，治疗后为10.8&plusmn;3.1，P<0.05)(图D) 。

　　4、总生存期

　　在数据截止时，A组患者的平均总生存(OS)为15.5个月(图A)，比B组患者更长。在所分析的所有亚组中均一致观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。在PD-L1 肿瘤比例评分(TPS)为50%或更高的患者中，A组患者的中位OS为17.0个月，比B组患者的中位OS更长(图C)。此外，接受多疗程NK细胞输注的患者的中位OS明显长于仅接受单疗程NK细胞输注的患者(图D)。

　　5、无进展生存期

　　A组患者的中位无进展生存期(PFS)为6.5个月(图A)，优于B组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。PD-L1 TPS为50%或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的B组患者更长(图C)。但是，研究未能检测到接受单次NK细胞输注的患者与接受多次NK细胞输注的患者之间的中位PFS差异(图D)。

　　6、安全性

　　此外，在整个试验过程中，治疗耐受性良好。研究者先前的试验证实NK细胞输注没有严重的副作用，因此不良反应应归于派姆单抗所致，但不良事件均可控，对症治疗后所有症状均缓解。

　　抗癌&ldquo;奇兵&rdquo;：NK细胞的独特之处

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定&ldquo;攻击&rdquo;目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　正常人每天会新陈代谢数百万个细胞，其中上百个会产生癌变。健康人的NK细胞免疫功能足够强大，可以及时地清理癌变的细胞。但对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟;另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的NK细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。所以，健康时的NK细胞比得病时的细胞活性更强、杀伤力更胜一筹。

　　在这项研究中，具有激活状态和细胞毒性状态的人类高活性NK(HANK)细胞来自适当的同种异体供体。输注扩增NK细胞后，患者的NK细胞数量显著增加，但仅用派姆单抗治疗的患者对血液中的NK细胞数量未显示任何显著影响，这表明患者中的NK细胞的增加是由供体来源的NK细胞引起的。而研究者们发现，将派姆单抗与同种异体NK细胞疗法联合使用可显著增强免疫功能，特别是细胞免疫。

　　此外，公认的循环肿瘤细胞(CTC)减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验，派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。

　　该研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。

　　NK细胞治疗临床研究进行中

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。无癌家园的临床试验申请平台已经开通，国内患者可以咨询医学部申请参与NK细胞的临床试验。小编坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!

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　　参考文献

　　1.https://www.mdlinx.com/journal-summaries/lung-cancer-non-small-cell-lung/2020/04/15/7654598/?spec=oncology

　　2.https://www.jci.org/articles/view/132712