妇科肿瘤治疗,多款创新疗法重击"女性健康四大杀手"-乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌

　　虽然早期筛查、疫苗接种计划等有效减少了部分新发的病例数量，但乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、输卵管癌等多种恶性肿瘤，依然是威胁女性健康的罪魁祸首。根据近年统计数据显示，发病率较高的几类癌种分别为乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，而且逐渐呈现年轻化趋势，成为威胁女性生命健康和生育路上的“拦路虎”。

　　不过值得欣慰的是，近年来，随着众多新技术的研发，开创了女性肿瘤治疗的新纪元，为女性患者带来新的曙光!下面全球肿瘤医生网小编简单盘点一下几款疗效“惊艳”的创新疗法，以供参考，让我们共同守护女性的生命之花!

　　乳腺癌:威胁女性生命的"头号杀手"

　　乳腺癌是威胁女性健康的“头号杀手”，在女性全部恶性肿瘤中较为常见，据2020年统计，我国乳腺癌新增病例超过230万。除了手术、放化疗等传统治疗方法外，也迫切需要新的辅助治疗方法。

　　TIL疗法治疗乳腺癌后,肿瘤缩小69%

　　美国国家癌症研究所(NCI)开展过一项关于“TIL疗法治疗转移性乳腺癌”的临床研究，6例转移性乳腺癌患者，入组后接受TIL疗法联合帕博利珠单抗治疗(避免新引入的T细胞失活)。

　　治疗后结果显示，近50%(1/2)的患者经历了可测量的肿瘤缩小，其中2例患者肿瘤缩小率分别为69%(治疗10个月后)、52%(治疗6个月后)，另有1例患者至今仍未患癌症。总之，入组的这6例患者经TIL治疗后，3.5及5年内未见新发癌症。

　　图1 入组1例乳腺癌患者TIL治疗前后的影像学变化

　　注：

　　图1 a：患者治疗前(2015年12月)影像学检查示，胸壁(上，左)、肝脏(下，左)处，均见转移性病变。

　　图1 b：患者经免疫治疗后(2021年5月)影像学检查示，肿瘤完全缩小，随访5年未见新发癌症。

　　如何寻求TIL疗法帮助

　　目前，国内TILs疗法已获得批准正式开展人体临床试验，多家癌症中心已启动临床招募，针对乳腺癌、宫颈癌、肺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤等多种实体瘤。

　　想寻求TILs疗法、CAR-T疗法及其他国内外新抗癌治疗帮助的患者，可先将近期病理报告、出院小结、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估，看能否有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。

　　乳腺癌"终结者"-肽疫苗GP2,5年无病生存率高达100%

　　在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上，一款乳腺癌疫苗GP2震惊了医学界，它是一种源自HER2跨膜结构域的免疫原性肽。本次Ⅱb期临床试验由全球知名的MD安德森癌症中心主导。

　　结果显示，接受手术及曲妥珠单抗治疗后的HER2/neu3阳性乳腺癌患者，在接受GP2疫苗治疗后，5年无病生存率(DFS)竟然高达100%，复发率降低至0%!Kaplan-Meier生存曲线图，在乳腺癌患者中初次呈现完美的一字线(详见下图)。这也意味着，本次入组的所有患者均达到“临床治愈”。

　　▲图源“Surgery”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　目前GP2疫苗已准备进行Ⅲ期临床试验，主要针对中-重度(高风险)乳腺癌患者，我们也期待这款疫苗可以早日获批上市，为乳腺癌患者带来更长的生存获益!

　　质子治疗乳腺癌:降低心肺毒性的"新型放疗"

　　据统计，近65%的乳腺癌患者需接受放射治疗，但由于乳腺癌患者需要治疗的区域邻近心脏和肺部等区域，因而，传统的放射治疗后，患者可能出现心脏和肺部毒性等临床后遗症。因此，近年来副作用更小的质子治疗逐渐进入人们的视野。

　　质子治疗也属于放射治疗的一种，使用的是质子(即带正电的亚原子粒子)，来杀死癌细胞。与使用X射线的传统放疗不同，质子的速度可达光速的2/3左右，而且具有在已知深度沉积治疗剂量，随后剂量快速下降的独特物理特性，既能精确靶向癌组织，同时还可最大限度地减少对周围健康组织的暴露。使用质子疗法治疗乳腺癌，有助于减少放射治疗的副作用(如心肺放射毒性等)，提高患者的生活质量。

　　一项剂量模型研究，纳入41例接受综合节点照射治疗的患者，通过光子和质子规划模拟剂量沉积。结果显示，与光子放射治疗相比，质子放射可将复发风险降低约0.9%，且急性冠状动脉事件的发生风险降低2.9%(详见图2)!

　　图2 使用光子放疗与质子放疗在心脏和肺部结构上的差异

　　▲图源“Curr Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　在一项“接受质子放射治疗(PT)区域淋巴结照射的乳腺癌”的II期临床研究中，共纳入69例患者(2011~2016年间)，中位随访时间为55个月，结果显示，5年局部控制率为98.5%，5年总生存率达91%，肿瘤学结果与光子治疗一致。更重要的是，在治疗完成后2个月内，使用超声心动图或心脏生物标志物检查，未见任何有关心脏的变化。

　　卵巢癌:威胁女性健康的"沉默杀手"

　　卵巢癌症状隐匿，大多患者确诊时已为中晚期，故而又被称为“沉默的杀手”，5年生存率仅为39%，因此，迫切需要研发新的治疗方法。

　　Ultra CAR-T:PRGN-3005治疗晚期卵巢癌,疾病控制率高达85.7%

　　PRGN-3005是一种使用非病毒基因传递制造的Ultra CAR-T细胞疗法，既可更精准的靶向肿瘤，还可在非病毒基因转移后第2天快速给药，目前正在研究用于治疗晚期或复发性铂耐药的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等。

　　《临床肿瘤学杂志》发表了“PRGN-3005治疗复发或难治性(r/r)卵巢癌的1/1b期”临床研究结果。本次入组的25例可评估疗效的患者，其中位年龄为64岁(38-76)，入组前接受过中位8种既往治疗方案的大量预处理。入组后随机分为三组，即经静脉(IV)输注(C2，n=6)、经腹膜内(IP)输注(C1，n=12)、环磷酰胺LD治疗(IVLD，n=7)。

　　结果显示，20%的受试者出现至少1个目标病变缓解(RECIST1.1评估)。其中，IVLD组患者首次再分期时的疾病控制率(DCR)高达85.7%、CA125(肿瘤标志物)平均降低27.4%、靶肿瘤负荷降低57%(4/7)。1年后进行第二次PRGN-3005输注后，1例患者的目标肿瘤负荷减少了28%。且未发生与PRGN-3005治疗相关神经毒性、剂量限制性毒性、3级以上细胞因子释放综合征(CRS)等严重不良反应。

　　综上，Ultra CAR-T疗法(PRGN-3005)具有良好的耐受性，治疗铂耐药的卵巢癌时，疾病控制率(DCR)率较高，且总体肿瘤负荷减少。

　　新型TCR-T疗法,晚期卵巢癌达到完全缓解

　　ADP-A2M4CD8属于一种新型TCR-T疗法，1期临床试验(SURPASS)共纳入25例晚期转移性实体瘤患者，这些患者既往均接受过3种治疗方案效果不佳。

　　在可评估疗效的22例患者中，结果显示，其在治疗卵巢癌、胃食管交界癌、头颈癌、膀胱癌、滑膜肉瘤等五类肿瘤中，均达到部分缓解。疾病控制率(DCR)高达86%，总体客观反应率(ORR)达36%。其中，1例卵巢癌患者更是幸运的获得了完全缓解(CR)，且在输注后6个月仍处于持续缓解状态。

　　宫颈癌:女性第4大常见癌症

　　宫颈癌是世界上女性第4大常见癌症，全球每年约有57万例新确诊的宫颈癌，大多由HPV(人乳头瘤病毒)感染所致。目前标准治疗方案(手术、放化疗、靶向治疗)对晚期宫颈癌的治疗效果并不理想，尤其是初次治疗失败后的反应率较低，仅为4%~14%，因此，急需研发更加行之有效的治疗方案。

　　TIL治疗晚期宫颈癌,肿瘤迅速缩小

　　《国际妇女健康杂志(即International Journal of Women's Health)》报道了一例“68岁晚期宫颈鳞状细胞癌患者，经TIL治疗后病情稳定”的临床研究结果(NCT05366478)。

　　该患者于2021年11月出现阴道流血，后确诊为宫颈癌IV期、宫颈鳞状细胞癌病理亚型。在2021年10月~2022年7月期间，先后接受了10个周期的化疗(AK104、贝伐单抗、卡铂、紫杉醇)。患者入组接受自体TIL回输治疗后，结果显示：

　　1、影像学变化：患者在TIL输注前、治疗后6周和12周时的增强盆腔CT扫描显示，目标病灶分别为4.9厘米、3.3厘米、3.0厘米，表明肿瘤迅速缩小(详见下图)。

　　▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、病情稳定(SD)：患者在治疗后6周表现出客观的临床反应(部分反应，PR)，且持续到TIL输注后12周。此外，髂血管附近的转移性淋巴细胞记录显示疾病稳定(SD)。

　　3、肿瘤标志物：治疗后，患者的肿瘤生物标志物CA125和CA153的表达水平下降，表明患者的病情有所改善(详见下图)。

　　▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　4、症状改善：TIL治疗后约1个月，患者白细胞减少症和血小板减少症恢复。更重要的是，患者在接受TIL治疗4周后，异常阴道分泌物的症状逐渐消失。

　　TCR-T治疗宫颈癌,获得完全缓解,疗效持续超过29个月

　　近期一款名为“KITE-718”，特异性靶向MAGE A3/A6(即黑色素瘤相关抗原-A3/A6，广泛存在于宫颈癌、卵巢癌、食管癌、膀胱癌、头颈癌等多种癌症中)的TCR-T细胞产品，在治疗17例转移性实体瘤患者中，表现出惊艳的疗效。

　　其中，4例宫颈癌患者出现不同程度的缓解，1例转移性宫颈癌患者因原发性宫颈癌及淋巴结转移，接受放射治疗+顺铂治疗后，获得完全缓解(CR)，且疗效持续>29个月。

　　子宫内膜癌

　　尽管针对晚期或复发性子宫内膜癌(EC)进行了标准治疗，但疗效和预后仍然较差，而且其发病率和疾病相关死亡率不断上升，这也凸显了对创新疗法的需求。

　　NK细胞治疗子宫内膜癌,获部分缓解

　　自然杀伤(NK)细胞具有先天的肿瘤杀伤能力，已显示出作为潜在癌症治疗的希望。知名期刊《免疫学前沿(Frontiers in immunology)》发表了一例“52岁低分化IVB期(T3N2M1)子宫内膜癌患者，经NK细胞回输治疗后，获得部分缓解”的报道。

　　该患者出现阴道不规则出血、腹痛等表现，计算机断层扫描(CT)显示，腹部和骨盆存在占位性病变，且肿瘤已转移至肺部、左侧腰大肌、双侧输尿管上段等多处。由于肿瘤已转移至其他器官，完全手术切除是不可行的，加之患者无法耐受化疗的不良反应，化疗也被停止，此时临床已无更合适的治疗方案。抱着最后一丝希望，该患者入组参加了CB-NK细胞[脐带血(CB)中获得的NK细胞]的临床试验。患者在入组后，共接受了两个疗程的CB-NK细胞免疫治疗，同时联合重组人白细胞介素2(IL-2)治疗。结果显示如下：

　　1、部分缓解(PR)：在第1个周期的CB-NK细胞免疫治疗后，患者获得了部分缓解(PR)。且体力、食欲和睡眠质量都有所改善。

　　2、CT：CT扫描显示腹部和盆腔肿块以及多个区域的多个肿大淋巴结显著减少(详见下图)。但右侧髂血管周围部分淋巴结及双侧腋窝淋巴结稍有增大，双肺仍存在多发结节，提示可能存在转移风险，后续患者又接受了第2个疗程的CB-NK细胞回输治疗。

　　▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　3、PET-CT：第2个周期的CB-NK细胞免疫治疗后的PET-CT扫描显示，患者子宫右侧代谢亢进、肿块尺寸显著缩小。虽然右侧股骨头肿块和右侧第10、11肋骨转移灶没有变化，但骨转移灶的代谢恢复正常。颈部、纵隔、腹膜后和骨盆的多发淋巴结转移也消失(详见下图)。

　　▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　4、肿瘤标志物及血象变化：肿瘤标志物HE4和CA125、血液参数WBC(白细胞计数)和PLT(血小板计数)迅速下降，而Hb(血红蛋白)升高至正常水平。更重要的是，通过两个疗程的治疗，NK细胞活性逐渐增强。

　　5、体能状态：两个疗程结束后，患者的体能状态评分从3降至1，这说明患者的生活质量显著改善。

　　6、未见严重不良反应：注射 CB-NK 细胞期间或注射后未观察到发烧、呕吐或抽搐等不良反应。此外，在整个随访期间没有报告移植物抗宿主病(GVHD)的迹象。

　　综上，CB-NK细胞免疫疗法有望成为子宫内膜癌的新型治疗方法。

　　小编寄语

　　近年来，全球都在积极研发新药、新技术，以进行拯救女性癌症患者。而且已有多项研究取得突破性进展，包括癌症疫苗、细胞免疫疗法(比如针对HPV阳性的TIL疗法/TCR-T疗法、针对MSLN阳性卵巢癌的CAR-T疗法)、质子治疗、电场疗法等，均已步入临床。相信随着众多创新疗法的横空出世，也将为女性肿瘤患者带来新的生存希望!

　　如果您也饱受乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等女性肿瘤的困扰，或对目前治疗方案不满意，想寻求国内外抗癌新技术的帮助，可以咨医学部，进行初步评估或申请国际会诊。

　　参考资料

　　[1]Patel S S,et al.Five year median follow-up data from a prospective, randomized, placebo-controlled, single-blinded, multicenter, phase IIb study evaluating the reduction of recurrences using HER2/neu peptide GP2+ GM-CSF vs. GM-CSF alone after adjuvant trastuzumab in HER2 positive women with operable breast cancer[J].Surgery, 2021, 29: 78.4.

　　https://greenwichlifesciences.com/wp-content/uploads/2020/12/GLSI-SABCS-2020-GP2-Phase-IIb-PS10-23-Poster.pdf

　　[2]Lalani N,et al.The Potential of Proton Therapy for Locally Advanced Breast Cancer: Clinical and Technical Considerations. Curr Oncol. 2023 Feb 28;30(3):2869-2878.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10047123/

　　[3]Li F,et al.Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocyte Mono-Therapy Can Rapidly Shrank Tumor in Asian Patient with Stage III/IV Cervical Cancer: Two Cases Report. Int J Womens Health. 2024 Jan 9;16:31-39.

　　https://www.dovepress.com/autologous-tumor-infiltrating-lymphocyte-mono-therapy-can-rapidly-shra-peer-reviewed-fulltext-article-IJWH

　　[4]Mu Y,et al.Case Report: Cord blood-derived natural killer cells as new potential immunotherapy drug for solid tumor: A case study for endometrial cancer[J].Frontiers in immunology,2023, 14: 1213161.

　　https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1213161/full