已经获批上市的肺癌ROS1抑制剂有哪些

　　“ROS1”全称为“c-ros原癌基因”，是由ROS1原癌基因编码的一种跨膜的受体酪氨酸激酶。目前该基因已成为新的闪光靶点，存在于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)(1%~3%)、胶质母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、血管肉瘤等癌种中。其中肺癌ROS1突变多见于年轻、非吸烟的患者，尤以肺腺癌多见。值得欣慰的是，近年来ROS1新药研发有了突飞猛进的发展，除了在研的这款NVL-520外，还有多款已上市或在研的ROS1靶向药纷纷登场，给众多处于绝境中的ROS1癌症患者点亮了希望之光!下面全球肿瘤医生网小编简单盘点一下几款亮眼的药物，以供大家参考。

　　已经获批上市的ROS1抑制剂

　　克唑替尼:疾病控制率高达90%

　　▲截图源自“ASCO”

　　2016年3月，克唑替尼(Crizotinib，Xalkori®)获美国批准用于ROS1突变的非小细胞肺癌患者的治疗，该药是一款酪氨酸激酶受体抑制剂，在间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合和ROS1重排中具有活性，并以高亲和力与两者结合，可用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS1阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　本次获批是基于知名医学期刊《肿瘤学实践(JCO Oncology Practice)》报道的“克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC的I期(PROFILE 1001)”临床研究结果，该试验共纳入50例非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者在入组接受克唑替尼治疗后，客观缓解率(ORR)为72%，疾病控制率为90%。12个月总生存率(OS)达85%，中位无进展生存期(mPFS)达19.2个月。

　　该研究表明克唑替尼可以在ROS1重排的NSCLC中，产生早期、显著和持久的反应。

　　表1 克唑替尼研究综述

　　▲数据源自“ASCO Publications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：①DCR，疾病控制率;②mOS：中位总生存期;③mPFS：中位无进展生存期;④ORR：客观缓解率。

　　恩曲替尼:第三款不限癌种抗癌药,12个月OS达81%

　　2019年8月16日，FDA加速批准了恩曲替尼(Entrectinib，RXDX-101,Rozlytrek)上市，用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、成人和儿童NTRK(神经营养原肌球蛋白受体激酶)融合阳性、初始治疗后局部晚期/无标准治疗方案/转移且持续进展的实体瘤。

　　2022年《临床肿瘤学杂志》报道了“恩曲替尼治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌”的I/II期的临床研究结果。在161例可评估的患者中，经过10.7 个月(IQR，6.4-17.7)的中位随访，结果显示：

　　1、客观缓解率(ORR)：根据BICR(盲法独立中央审查)评估，大多数患者的目标病灶尺寸有所缩小(图 1A)，108例患者获得了确认的客观缓解，客观缓解率(ORR)为67.1%(n=108，95%CI，59.3至74.3)。

　　2、无进展生存期(PFS)：12个月PFS率为55%(中位PFS 15.7个月)。

　　3、总生存期(OS)：12个月OS率为81%。

　　5、脑转移症状：颅内客观缓解率(ORR)为79.2%(n=19;95%CI，57.9至92.9)，中位颅内无进展生存期(PFS)达12.0个月(95%CI，6.2至19.3)，中位颅内缓解持续时间(DoR)达12.9个月(12个月比率，55%)。

　　图2 ROS1融合阳性肺癌患者，对恩曲替尼的最佳反应瀑布图

　　▲图源“J Clin Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：

　　①图2 A可评估疗效的人群(排除没有可测量疾病的患者);

　　②图2 B基线时有或没有 CNS 转移的患者(研究者评估);

　　③图3 C基线时有可测量 CNS 转移的患者的最佳颅内反应(BICR 评估)。

　　瑞普替尼:新一代抗癌传奇,ORR高达93%

　　瑞普替尼(Repotrectinib，TPX-0005，Augtyro)为美国TP Therapeutics公司研发的新一代广谱抗癌药，同时也是第二代ROS1/ALK/TRK抑制剂。2023年11月，瑞普替尼获美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗具有ROS1基因融合基因改变的晚期肺癌。值得一提的是，该药是全球首款获批上市的第二代NTRK/ROS1抑制剂。

　　本次获批是基于世界肺癌大会上公布的1/2期临床研究(NCT03093116，TRIDENT-1)的惊艳结果，代号为研究(NCT03093116) 的卓越结果。本次研究共纳入71例既往未接受ROS1靶向药物治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，入组接受瑞普替尼治疗。

　　结果显示：总客观缓解率(cORR)达79%(56/71),无进展生存期(PFS)接近36个月。此外，既往未接受ROS1靶向药物治疗的脑转移的患者中，89%(9/8)的患者出现脑肿瘤缩小表现。

　　小编寄语

　　目前，全球已上市三款针对ROS1融合非小细胞肺癌的治疗药物，即克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼。既往美国研发上市的抗癌新药，对于国内很多患者而言是遥不可及的存在。不过值得欣慰的是，近年来随着我国各类抗癌新药研发热忱和进度的不断加快，新一代ROS1治疗药物不断取得突破性进展，为ROS1融合患者带来了新的希望!

　　好消息是，我国目前也启动了多项肺癌相关临床试验，涉及ICP-723、TL139、伯瑞替尼、恩曲替尼等多款抗癌新药。感兴趣的病友可将治疗经历、近期病理检查结果等资料，提交至医学部，初步评估是否有机会免费接受前沿抗癌药物的临床试验。小编也期望能未来可以加快抗癌药物研发上市的审批速度和纳入医保的进程，让肺癌患者有药可治，有病可医!