EGFR20ins突变靶向药新药相继问世,EGFR 20ins的肺癌患者迎来曙光

　　在肺癌中有一类特殊的亚型，即EGFR 20ins突变，此类突变不仅治疗困难，而且新药研发进展缓慢。不过近年随着癌症研究的不断深入，这一罕见靶点逐渐被关注。自2021年5月21日，针对肺癌EGFR 20ins突变的首款靶向药——Rybrevant获FDA批准上市以来，更多的靶向药相继问世。

　　截至2024年2月，中国、美国共批准4款可用于治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的靶向药物，另有多款在研药物效果惊艳值得期待，就此也正式开启了肺癌治疗的新纪元!下面全球肿瘤医生网小编帮大家做个简单汇总，以供参考!

　　肺癌中的难治性靶点:EGFR 20ins

　　EGFR(表皮生长因子受体)突变是肺癌患者中最常见的靶点之一，我国约40%~50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者可见此类突变。在EGFR突变中，除了常见的Ex19de和L858R突变(约占90%)外，还有一列特殊的亚型——即EGFR 外显子20插入突变(EGFR ex20ins)。

　　EGFR 20ins是一类分子异质性很强的变异类型，对一至三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)普遍原发耐药，而且对既往的化疗、免疫治疗等效果有限，预后较差。

　　不过好消息是，随着临床越来越多化合物的探索，针对这一罕见靶点的多款靶向药物先后获批上市，为EGFR 20ins突变的肺癌患者带来了更多的生存希望!全球肿瘤医生小编为肺癌患者整理汇总了，目前已获批上市的靶向EGFR的肺癌药，详见下表：

　　做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可联系医学部，初步评估是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　中国获批药物

　　1、莫博赛替尼:中位OS为24个月

　　▲截图源自“NMPA官网”

　　2023年1月11日，琥珀酸莫博赛替尼胶囊(Mobocertinib，Exkivity，代号为TAK-788)，获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗EGFR20ins(EGFR外显子20插入)突变的非小细胞肺癌成年患者。

　　莫博赛替尼是一类口服的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，专门设计用于针对EGFR Exon20插入突变。这也是国内首款针对肺癌EGFR20ins突变的靶向疗法，具有里程碑式的意义!

　　莫博赛替尼本次在国内获批是基于1/2期临床试验(EXKIVITY)的积极结果。本次入组的114例EGFR Exon20插入突变的非小细胞肺癌患者，既往接受过铂类治疗，入组后接受了莫博赛替尼治疗。结果如下：

　　整体缓解率(ORR)：研究者评估Mobocertinib(莫博赛替尼)治疗的整体缓解率(ORR)为35%，独立评审委员会评估该药治疗的ORR为28%。

　　中位总生存期(OS)：患者中位OS为24个月。

　　中位无进展生存期(PFS)：患者中位PFS为7.3个月(95% CI：5.5~9.2)，详见下图。

　　▲图源“JAMA Network”

　　常见不良反应(>20%)：患者治疗后常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲下降、疲劳、口腔炎、皮疹、腹泻、皮肤干燥、甲沟炎、肌肉骨骼疼痛等。

　　2、舒沃替尼:近90%患者肿瘤缩小或稳定

　　2023年8月23日，舒沃替尼片(舒沃哲®，Sunvozertinib，DZD9008)获中国国家药品监督管理局正式批准上市，用于治疗EGFR外显子20插入(EGFR 20ins)突变的非小细胞肺癌成年患者。舒沃替尼是由迪哲(江苏)医药公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂，无论突变位置如何，该药对约30种EGFR外显子20插入亚型，均具有抗肿瘤活性，旨在针对广泛的EGFR突变。它是中国首款上市的国研EGFR 20ins突变的中国创新药物，在肺癌的治疗史上留下了浓墨重彩的一笔!

　　此次获批是基于舒沃替尼中国注册临床试验(WU-KONG6)的2期惊艳数据，其详细数据在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布。本次共入组97例晚期EGFR20ins非小细胞肺癌难治性患者，这些患者既往都接受过1~4种全身治疗(包括抗VEGF治疗、靶向治疗、PD-1治疗)等，且在化疗后出现疾病进展。入组后给予舒沃替尼治疗，结果显示：

　　舒沃替尼在一次给药(300mg)时，达到了60.8%的总客观缓解率(ORR)，和87.6%的疾病控制率(DCR)。这意味着近90%接受该药治疗的患者，其肿瘤不同程度的缩小或稳定。并且在基线时或接受埃万妥单抗(amivantamab)治疗后有脑转移的患者，也出现肿瘤缩小的表现。

　　更值得一提的是，在螺旋插入患者(n=2)的ORR高达100%，DCR为100%，近环分类患者(n=71)的ORR为62.0%，DCR为88.7%。在远环分类(n=24)组中，ORR为54.2%，DCR为83.3%(详见下图)。

　　美国获批药物

　　1、Rybrevant:首款EGFR 20ins靶向药

　　2021年5月21日，Rybrevant(阿米万他单抗，amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372)，获FDA正式批准上市，该药是一种针对EGFR及MET受体的全人双特异性抗体，可抑制肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡，用于治疗在含铂化疗期间或之后，病情恶化的局部晚期或转移性EGFR外显子20插入突变(20 ins)的非小细胞肺癌成年患者。Rybrevant是首款上市的肺癌EGFR 20ins靶向疗法，这也意味着具有EGFR 20ins突变的非小细胞肺癌患者，将首次获得靶向治疗的选择权，具有划时代的意义!

　　在一项“将Rybrevant作为单一疗法，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)”的I/Ib期EDI1001(CHRYSALIS)临床研究，共纳入153例具有EGFR外显子20插入(EGFR20ins)突变的患者，中位年龄为61.0岁，大多数患者被诊断为IV期腺癌(78.9%)，且病情在铂类化疗期间或之后出现进展。截至2021年3月30日，经过为期14.5个月的中位随访，结果显示：

　　1.客观缓解率(ORR)：在主要疗效人群(N=81)里，共有31名患者(38.3%;95%CI,27.7%to49.7%)达到了每位研究者评估的ORR，35名患者(43.2%;95%CI,32.2%to49.7%)达到了ORR。此外，根据研究者评估，对治疗的最佳反应仅包括部分反应(PR)(31名;38.3%)。

　　2.中位总生存期(OS)：中位OS预估为22.77个月(95%CI，17.48至不可估计)。6个月时预估生存率为90%(95%CI，81%至95%)，12个月时生存率为74%(95%CI，63%至83%)、41%(95%CI，21%至95%)。

　　图1 每个研究者评估的总生存期(OS)的Kaplan-Meier图

　　▲图源“CHRYSALIS CSR中期分析”(2021年3月30日)

　　3.中位无进展生存期(PFS)：患者的中位PFS为8.25个月(95%CI，5.49至12.32)。根据研究者评估，Rybrevant的无进展率在3个月时为75%(95%CI，64%至83%)，在6个月时为58%(95%CI，47%至68%)，在6个月时为40%(95%CI)(详见下图)。

　　图2 PFS的Kaplan–Meier生存曲线图

　　▲图源“CHRYSALIS CSR中期分析”(2021年3月30日)

　　4.中位缓解持续时间(DOR)：在31名缓解者中，中位治疗持续时间为14.03个月，中位DOR为12.45个月(95%CI，6.54至16.13)。

　　5.不良事件(TEAE)：治疗后常见的不良反应包括输液相关反应(IRR)、甲沟炎、口腔炎、皮疹、痤疮样皮炎、低蛋白血症等。

　　2、莫博替尼:肺癌EGFR 20ins第二款靶向药

　　2021年9月16日，Exkivity(mobocertinib，莫博替尼，代号为TAK-788)获FDA正是批准上市，该药为一种口服的氨酸激酶抑制剂(TKI)，这是EGFR外显子20插入突变(EGFR 20ins)肺癌患者的第二款靶向疗法，也是首款获批的专门针对EGFR 20ins突变设计的口服疗法，具有重要的历史意义!

　　中国在2023年1月获批的琥珀酸莫博赛替尼胶囊，代号正是TAK-788，也是用于治疗EGFR 20ins突变的非小细胞肺癌。

　　希望之光!EGFR 20ins众多新药招募进行时

　　除了已经获批的几款药物外，针对EGFR 20号外显子插入突变(EGFR 20ins)这一罕见突变类型，目前还有多款临床新药研发项目正在火热进行中，为曾经无药可治的患者带来了新的希望!下面全球肿瘤医生网小编帮大家汇总了几款突破性新药，以供参考!

　　1、伏美替尼

　　药物名称：伏美替尼(AST2818，艾弗沙)。

　　研发公司：艾力斯。

　　作用靶点：EGFR 20ins。

　　适应证：二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌。

　　药物介绍：伏美替尼是我国自主研发的第三代EGFR靶向药，在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的研究结果显示，该药治疗EGFR 20外显子插入突变(EGFR 20ins)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的效果惊艳，所有入组患者均出现靶病灶肿瘤缩小，肿瘤平均缩小约51.8%，疾病控制率高达100%!

　　招募信息：伏美替尼治疗EGFR 20ins非小细胞肺癌的初Ib期临床研究项目已在国内启动，目前正在招募患者。

　　2、PLB-1004

　　药物名称：PLB1004。

　　研发公司：北京鞍石生物科技有限公司。

　　作用靶点：EGFR 20ins。

　　适应证：二线治疗EGFR突变肺癌。

　　药物介绍：PLB-1004是我国自主研发的、拥有全球知识产权的新型单苯胺基嘧啶小分子EGFR抑制剂，同时也是第三代EGFR靶向药，于2020年2月获国家药品监督管理局(NMPA)临床试验默示许可，拟用于治疗非小细胞肺癌。该药不仅能有效且不可逆地靶向外显子20插入突变(20ins)，同时还可针对经典EGFR突变ExDel19、T790M、L858R。目前PLB-1004在“治疗EGFR 20ins非小细胞肺癌”的首次人体剂量递增和扩展的中期研究结果惊艳，不仅具有良好的疗效和安全性，同时有超过60%的肺癌脑转移患者获益。

　　招募信息(部分)：目前正在招募组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性(IIIB/IIIC/IV 期)EGFR 20ins突变型NSCLC患者;且既往接受标准治疗后疾病进展。

　　3、JMT-101

　　药物名称：JMT-101。

　　研发公司：津曼特。

　　作用靶点：EGFR 20ins。

　　适应证：二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌。

　　药物介绍：JMT101为人源化抗EGFR单克隆抗体，具有自主知识产权，相较于国内外已上市的同类产品(如帕尼单抗、西妥昔单抗等)，具有药效更优、免疫原性更低、亲和力更高的优势。该产品于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究，拟用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等多款实体瘤。

　　招募信息(部分)：目前正在招募ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入(EGFR20 ins)突变(包括重复突变)，至少接受过含铂化疗的EGFR ex20ins非小细胞肺癌，允许联合贝伐珠单抗或免疫检查点抑制剂;并排除EGFR抑制剂用药史。

　　4、HSK40118片

　　药物名称：HSK40118。

　　研发公司：海思科。

　　作用靶点：EGFR、EGFR 20ins、EGFR C797S。

　　适应证：EGFR突变阳性肺癌。

　　药物介绍：HSK40118是一款口服的EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，也是第四代靶向药，有望延缓甚至克服因长期使用EGFR TKI导致的EGFR耐药突变问题。

　　招募信息：评估HSK401118在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性及耐受性的I期临床研究，纳入标准为携带EGFR突变且既往至少接受过一种EGFR-TKI治疗后，疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者。

　　5、YK-029A片

　　药物名称：YK-029A。

　　研发公司：海南越康生物医药有限公司(为苏州浦合医药公司下属子公司)。

　　作用靶点：EGFR、EGFR 20ins。

　　适应证：EGFR ex20ins的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　药物介绍：YK-029A是一种口服的、不可逆的第三代国研EGFR-TKI药物，为奥希替尼类似药。该药于2022年9月，纳入突破性治疗药物，适用于未经系统治疗的EGFR 20外显子插入突变(EGFR ex20ins)晚期非小细胞肺癌患者。“YK-029A一线治疗EGFR Exon20ins肺癌”的Ⅰ期临床研究(CTR20180350)数据，在2022年CSCO年会上公布，结果显示，YK-029A治疗后的客观缓解率(ORR)达68.4%，疾病控制率(DCR)更是高达94.7%!

　　招募信息：评估对比含铂双药化疗，YK-029A片一线治疗EGFR20号外显子插入突变(EGFR 20ins)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临床研究，纳入标准为携带EGFR 20ins的初治肺癌患者，除外已知的合并ALK融合阳性或ROS1融合阳性或EGFR其他突变的患者。

　　6、BEBT-109

　　药物名称：BEBT-109。

　　研发公司：广州必贝特医药股份有限公司。

　　作用靶点：EGFR、EGFR 20ins。

　　适应证：EGFR 20号外显子插入突变(EGFR 20ins)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　药物介绍：BEBT-109是我国自主研发的一款高活性的泛突变型 EGFR 抑制剂，适用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。临床前及临床研究显示，该药不仅对EGFR常见突变和 T790M耐药突变具有高抑制活性，还对 EGFR 20号外显子插入突变(EGFR 20ins)等稀有突变具有高抑制活性，目前已处于II期临床试验阶段。

　　招募信息：评估BEBT-109在“治疗EGFR20外显子插入突变(EGFR 20ins)，治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性、安全性”的II期临床研究，纳入标准为携带EGFR20ins的经治肺癌患者。

　　7、BAY 2927088

　　药物名称：BAY 2927088。

　　研发公司：拜耳医药保健有限公司(Bayer)。

　　作用靶点：EGFR 20ins、EGFR C797S、HER2。

　　适应证：经治(一次全身化治疗后进展)的Her2、20ins阳性患者。

　　药物介绍：BAY 2927088是一种选择性的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，可用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓恶性肿瘤的相关研究。DHODH是一种在细胞分裂和DNA合成中发挥关键作用的酶，通过抑制该酶，可阻止癌细胞的分裂和增殖，达到抗癌的目的。

　　招募信息：评估BAY 2927088在携带EGFR和/或HER2突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的临床研究。纳入标准为经组织学或细胞学证实的局部晚期或复发转移性NSCLC，且既往接受过至少一种全身疗法治疗后，出现疾病进展。

　　小编寄语

　　在过去的十年间，肺癌的靶向免疫治疗已取得了长足的进展，我国的新药研发水平也已逐步进入世界前列!新药的快速研发，也为肺癌患者带来了新的曙光。我们也希望未来会有更多的新靶点、更多的新药物获批上市，让越来越多的罕见靶点患者有法可治、有药可医!

　　不过全球肿瘤医生网小编温馨提示，肿瘤患者在确诊后，不要病急乱投医，不可盲目相信民间偏方或保健品，积极寻找权威的肿瘤专家或医疗机构，仔细评估自身病情后，遵医嘱进行相应治疗，才是更为明智的选择!

　　如果您对目前的治疗有疑问，想要咨询专家会诊评估用药方案，或想参加方舟计划获得免费用药的机会，可咨询医学部，进行初步评估!

　　参考资料

　　[1]Zhou C,et al.Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):e214761.

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34647988/

　　[2]https://www.nmpa.gov.cn/index.html

　　[3]https://canjhealthtechnol.ca/index.php/cjht/article/view/PC0289r/1369

　　[4]https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT102/725358/Abstract-CT102-Interim-results-of-a-first-in-human