胰腺癌免疫治疗,CAR-T、NK、TCR-T、癌症疫苗等多种免疫疗法重拳出击

　　胰腺癌具有恶性程度高、侵袭性强等特点，且早期诊断困难，手术切除率低，同时具有高度恶性的生物学行为，预后极差。据“GLOBOCAN”数据显示，2020年全球共计新发胰腺癌病例和死亡病例>40万例，人群发病率约为6.4/10万人，我国胰腺癌患者5年生存率约为7.2%，在恶性肿瘤死亡率中居第6位。

　　近年来，随着对胰腺癌研究的不断深入，本病逐渐进入综合治疗时代，即在“手术+放化疗”等标准治疗的基础上，配合“免疫治疗、靶向治疗”等新兴治疗方式，以改善胰腺癌的预后。据美国癌症协会数据显示，胰腺癌的5年生存率已由10年前的5%~6%，提高到目前的9%~10%。下面小编简单盘点一下胰腺癌治疗领域的那些令人惊艳的“免疫治疗方式”，以供大家参考!

　　胰腺癌的诊断与复查,防患于未然

　　胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，鉴于胰腺的特殊解剖位置和胰腺癌的特殊生物学行为，胰腺癌的诊断需要结合完善临床资料，包括全面的影像学检查，必要时加做PET-CT/PET-MRI，同时结合多次血清学检查结果，尤其是CA19-9为主的肿瘤标志物检查，以做出明确的临床诊断，便于接下来开展合理的治疗。

　　同时，接受完胰腺癌手术治疗的患者需要定期复查，一般在术后2年内，需要每3个月遵医嘱回医院复查1次，以明确患者术后的恢复情况。在手术2年后健康状况无异常的情况下，可遵医嘱每半年复查1次;在手术5年后，可延长至每年复查1次。复查的目的是判断癌细胞有无复发或转移，不过具体的随访复查时间需遵医嘱而定!

　　国研CAR-T宣战胰腺癌,肿瘤大幅缩小或完全消失

　　▲截图源自“BMC”网站

　　《血液学与肿瘤学杂志》于2023年11月，发表了“CT041治疗2例标准治疗失败的转移性胰腺癌”的报道。CT041是一种表达CLDN18.2的新型CAR-T细胞产品，在先前治疗的消化系统恶性肿瘤中具有良好的缓解率。而Claudin18.2(CLDN18.2)是紧密连接蛋白CLDN18的同种型，在胰腺癌中高表达。这两例患者均为晚期难治性胰腺癌，既往接受过化疗失败，已发生全身转移。

　　令人惊喜的是，在接受CAR-T细胞治疗后，其中1例患者肿瘤显著缩小，另1例患者肺转移病灶竟然全部消失，获得完全缓解(CR)。这些研究结果也显示出CT041具有改变胰腺癌和其他实体瘤治疗格局的潜力，为患者及其家人带来新的希望!

　　患者一：58岁女性胰腺癌患者，既往接受多种治疗方案无效，肿瘤持续进展。患者于2021年入组了CAR-T疗法的临床实验。在回输CT041细胞后，靶病灶显著缩小30%以上，达到部分缓解(PR)，肺转移也出现了大幅缩小(详见下图)!

　　患者二：75岁女性胰腺癌患者，在胰腺癌治疗5个月后出现肺转移，且接受化疗无效，病情进展迅速。入组后，接受CT041细胞回输仅4周后，复查示肿瘤明显缩小，肺转移靶病灶随后消失，且达到完全缓解(CR)!直到2023年7月最后一次随访时，肿瘤仍得到良好的控制(详见下图)。

　　CAR-T疗法正在招募

　　目前急招T细胞白血病(T-ALL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等癌种!

　　想要评估病情能否接受CAR-T细胞治疗者，可将治疗经历、出院小结、近期病理报告等，提交至医学部，进行初步评估。

　　TCR-T治疗胰腺癌,部分缓解率达72%

　　一例患有KRAS突变的进行性转移性胰腺癌患者，既往接受手术、放化疗等治疗无效，癌细胞转移至肺部。入组后，在接受托珠单抗+环磷酰胺预处理后，接受靶向KRASG12D的TCR-T细胞。

　　结果显示，在TCR-T治疗后第21天，该患者的绝对中性粒细胞和血小板计数恢复;治疗第1个月，计算机断层扫描显示，肺转移病灶消退;治疗后6个月，部分缓解(PR)率达72%。

　　图1 TCR-T治疗前后，胸部计算机断层扫描对比

　　▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　个性化新抗原mRNA疫苗对战胰腺癌,中位RFS达13.4个月

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是一种发生于胰腺导管上皮的肿瘤，为胰腺癌中的主要类型，虽然手术切除和全身化疗已被证实可改善其临床结果，但复发率仍较高。手术联合辅助化疗的患者5年总生存率(OS)约为20%，而仅接受手术者5年OS仅为8%~10%。

　　一款个性化新抗原mRNA疫苗——BNT122(自体cevumeran，RO7198457)的出现，为胰腺导管腺癌(PDAC)患者提供了新的希望。该疫苗可编码20多种不同的特异性新抗原，被免疫细胞识别后，可训练免疫系统，对胰腺肿瘤细胞做出反应，以识别残留癌细胞，并预防其复发，有助于延长患者的生存时间。

　　国际知名医学期刊《Nature》，发表了“BNT122治疗胰腺导管腺癌(PDAC)Ⅰ期临床研究结果”。共纳入34例PDAC患者，其中28例接受了手术治疗。术后19例患者接受了阿替利珠单抗(Atezolizumab)治疗，其中16例随后接种了BNT122疫苗，有15例患者还接受了mFOLFIRINOX(即改良版四药化疗方案，包括氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸)治疗。

　　结果显示，8例无应答患者的中位RFS(无复发生存时间)为13.4个月[P=0.003，风险比(HR)=0.08]其中，29号患者的血清CA19-9水平升高，并出现新的微小(约7mm)肝脏病变，但该病变在随后的成像中消失了，这表明BNT122可能具有根除微转移的能力(详见图2)。

　　总之，Ⅰ期临床数据表明，BNT122与atezolizumab和mFOLFIRINOX联合应用是安全、可行的，且疫苗扩增的T细胞具有持久性，有助于预防肿瘤复发。

　　图2 接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比

　　▲图源《nature》，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的为个性化新抗原疫苗、树突状细胞疫苗等，比如德国和日本等国，就将树突状细胞疫苗用于临床，辅助治疗肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等多款癌种。

　　想寻求国内外癌症疫苗治疗新技术帮助的患者，可将近期病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　NK细胞治疗胰腺癌,接近完全缓解(nCR)

　　《OncolLett》报道过一例“NK细胞治疗IV期胰腺癌”的临床研究结果，此例为46岁无法行根治手术的多发转移性IV期胰腺癌患者，在接受化疗加尼妥珠单抗(Nimo)治疗后，接受了14次扩增活化同种异体淋巴细胞(EAAL)回输治疗，同时结合“吉西他滨+奥沙利铂化疗”、“Nimo靶向治疗”，并对患者进行了为期8个月的随访。结果如下：

　　在两次回输EAAL，并结合1个周期的化疗+靶向治疗后，CT扫描示患者胰腺、肺部、肝脏、腹部淋巴结的病灶略有缩小。CA19-9水平从治疗前4,136U/ml降至758.50U/ml。按照RECIST标准，患者病情稳定。

　　在继续接受6次EAAL输注，并结合3个周期的化疗+靶向治疗后，CT扫描示患者的胰腺病灶略有缩小，肺部及肝脏的转移性病灶明显减少。CA19-9水平下降至113.6U/ml，并实现了部分缓解(PR)。

　　在最后6次大剂量(200ml)EAAL输注，并结合3个周期的化疗+靶向治疗后，PET/CT示几乎所有沉积物的代谢值均显著降低甚至消失，所有病变的大小都显著减小，CA19-9水平降至24.09U/ml(正常范围：0.1~37U/ml)，并实现了部分缓解，甚至接近完全缓解(nCR)。

　　上述结果表明，将常规疗法与基于同种异体细胞的免疫疗法相结合的方法，治疗晚期胰腺癌是安全且有效的。

　　治疗胰腺癌的其他免疫疗法

　　1、CAR-NK疗法

　　嵌合抗原受体-NK(chimeric antigen receptor-NK，CAR-NK)细胞，是仿造CAR-T细胞的设计，将人工合成的CAR结构，通过转基因工程的方式，转录NK细胞，相当于给NK细胞装上“GPS”装置，使其在保留NK细胞原有功能的前提下，又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白，让狡猾的癌细胞“无处藏身”。

　　一项关于“CAR-NK细胞的I期临床试验”，纳入了8例患有PD-1和MUC1阳性表达的不同癌种(包括胰腺癌)，给予CAR-NK细胞回输治疗。结果显示，在治疗和随访期间，有7例患者病情稳定，所有患者均未出现严重的不良事件。

　　2、胰腺癌疫苗GVAX

　　GVAX是一款同种异体人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)分泌型全细胞胰腺癌疫苗，可促进体内的“杀手”T细胞，特异性地杀伤肿瘤细胞。

　　《自然通讯》期刊上，发表了“胰腺癌疫苗GVAX联合纳武单抗(Opdivo)+乌鲁单抗(urelumab)治疗胰腺癌”的2期临床研究结果(NCT02451982)。入组患者被分为三组，即A组(16例，接受GVAX疫苗+低剂量环磷酰胺)、B组(14例，接受GVAX、环磷酰胺+纳武单抗)、C组[10例，接受GVAX、环磷酰胺、纳武单抗+Urelumab(乌瑞芦单抗)]。

　　结果显示，A、B、C组患者的中位生存期(OS)分别为 23.59 个月、27.01 个月和35.55个月，这意味着，接受C组治疗方案的胰腺癌患者平均总生存期长达近3年!总之，GVAX胰腺癌疫苗联合纳武单抗+urelumab的治疗，可有效增加瘤内T 细胞的存在，显著延长胰腺癌患者的生存期，并将胰腺癌的复发风险降低了49%!

　　小编有话说

　　胰腺癌的恶性程度高、早期易发生转移、治疗靶点少且分散，而且对放化疗不敏感，加之很多患者发现即为晚期，从而失去了宝贵的手术机会。而免疫疗法(如免疫细胞疗法、癌症疫苗等)的出现，为胰腺癌患者带来了新的曙光，它是利用机体免疫系统的力量来靶向和消除癌细胞，为传统治疗效果不佳者带来了新的希望，有助于延长患者的生存期、降低肿瘤复发的几率，改善胰腺癌患者生活质量。

　　如果您对目前的治疗不满意，或想寻求国内外其他治疗新技术帮助，可以将近期病理报告、治疗经历、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol. 2023 Sep 9;16(1):102.

　　https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9

　　[2]Simnica D,et al.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):573.

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

　　[3]Rojas LA,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y

　　[4]Heumann T,et al.A platform trial of neoadjuvant and adjuvant antitumor vaccination alone or in combination with PD-1 antagonist and CD137 agonist antibodies in patients with resectable pancreatic adenocarcinoma. Nat Commun. 2023 Jun 20;14(1):3650.

　　https://www.nature.com/articles/s41467-023-39196-9