晚期胃癌新药DS-8201(DS8201、Trastuzumab Deruxtecan、T-DXd)、ZW25、AMG199未来可期

　　中国每年近50万人死于胃癌，占全球总数的一半以上!在大多数情况下，手术仍然是治愈性治疗的主要手段。随着靶向治疗的兴起，胃癌发生、发展分子机制研究的不断深入，胃癌的分子靶向治疗逐渐崭露头角。目前针对胃癌的靶点主要包括EGFR，HER-2，VEGF，VEGFR，MET，FGFR2,mTOR等。2020年已经过去一半，在刚刚结束的ASCO大会上，公布了众多胃癌领域突破性的进展，给晚期胃癌患者带来新的曙光!

　　一、有效率51%!DS-8201成为晚期胃癌治疗药物的一匹黑马

　　在代号为DESTINY-Gastric01的随机，II期，多中心，开放标签研究中，评估了DS-8201在HER2阳性晚期胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者中的有效性。

　　纳入187例接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201(125人)或化疗(62人)，其中日本患者占79.7%，韩国患者占20.3%。

　　研究结果显示：

　　客观缓解率(ORR)：DS-8201组的为51.3%(61/119)，包括11例完全缓解(CR)和50例部分缓解(PR)，而化疗方案组仅为14.3%(8/56);

　　疾病控制率(DCR)：分别为85.7%和62.5%(P=0.0005);

　　中位缓解持续时间(DoR)：分别为11.3个月和3.9个月

　　中位无进展生存期(PFS)：分别为5.6个月和3.5个月。

　　在 HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客观缓解率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。

　　预计FDA将基于DESTINY-Gastric01的惊艳数据，批准DS-8201作为胃癌晚期治疗的新药上市。

　　此外，DS-8201也被用于HER2阳性的等其他难治性晚期实体瘤，同样有不俗的表现。

　　比如，11例携带HER2突变的NSCLC患者，接受DS-8201治疗，ORR

　　高达72.7%，中位PFS达到11.3个月;HER2阳性乳腺癌患者在用尽几乎所有药物治疗后，再采取DS-8201治疗依旧能够获得60.9%的客观缓解率，可见其效果不容小觑。此药前景无限，未来可期。

　　关于DS8201

　　DS8201(trastuzumab deruxtecan，T-DXd) ，是一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，属于ADC型药物类型(抗体偶联药物)。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞;第二部分是剧毒的化疗药伊立替康。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准地给肿瘤细胞下毒，毒死它们。

　　这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。

　　二、未来可期!ZW25联合替雷丽珠单抗进军晚期胃癌一线治疗

　　ZW25是一种基于Zymeworks的Azymetric TM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。

　　这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。此前，一项多中心1期研究的数据显示，单一药物ZW25可诱导抗肿瘤活性，并且对HER2阳性经过各种治疗失败的患者具有良好的耐受性。

　　ZW25在多种表达HER2的肿瘤类型中具有活性和耐受性;

　　持久的抗肿瘤活性，中位无进展生存>六个月;

　　经过标准治疗失败的患者总控制率达到82%。

　　在2020年ASCO大会上，ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B / 2期临床试验设计。我们期待这项研究能早日获得阳性的临床数据。

　　三、AMG199首次人体1期研究正式开始

　　MUC17是一种跨膜蛋白，在胃及胃食管交界癌细胞的细胞膜上过表达并有差异。AMG199是一种靶向MUC17/CD3的双特异性抗体。该药物由两个单链可变片段组成，一个针对肿瘤相关抗原(TAA)人粘蛋白17(MUC17)，一个针对人CD3(T淋巴细胞上发现的一种T细胞表面抗原)，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，AMG199可与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上表达的MUC17结合，促使T细胞和肿瘤细胞交联，并诱导针对表达MUC17的肿瘤细胞的强效细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应。

　　在本次ASCO大会上，公布了一项首次在人体的1期开放标签剂量递增研究(NCT04117958)，评估AMG199治疗MUC17阳性胃/胃食管交界癌症患者的剂量限制性毒性及有效率。

　　这是首个研究将MUC17作为潜在抗肿瘤靶标的临床试验，该研究于2020年1月开始招募患者，目前正在进行中。

　　胃癌的免疫治疗进展

　　胃癌是异质性非常高的瘤种，除了三款全新的胃癌靶向治疗药物，今年的ASCO大会上，胃癌的免疫治疗也是一个很重要的部分，主要分三大块，一部分是疫苗，一部分是细胞免疫，一部分是免疫检查点抑制剂，也就是现在我们很多人所听到的PD-1抗体和PD-L1抗体。

　　对胃癌来说，免疫治疗中人群的选择是非常重要的。这三部分的作用目前都没有明确的最终结论。细胞免疫治疗通过往体内回输一些具有免疫功能的细胞，来帮助免疫系统的重建，一定程度上会帮助我们的免疫系统去杀肿瘤，但如果肿瘤体积太大，细胞免疫治疗起到的治疗作用就很有限。

　　国内中科院肿瘤医院曾做过二期临床试验，PD-1抗体、PD-L1抗体目前是非常新的热点，确实在研究中可以看到很好的结果，但并非适合所有胃癌患者，不能盲目追求。

　　PD-L1和CTLA-4靶点：胃癌患者中，PD-L1的过表达率较高，该蛋白的过表达往往也与较差的预后相关。PD1药物派姆单抗通常对转移性胃癌、胃食管结合处腺癌有效，ORR为22%，但还未见到完全缓解的患者，PD1药物展示出可控的毒性和潜在的抗肿瘤活性。另一种免疫药物CTLA-4的靶向药物Tremelimumab也在开展临床试验。

　　Nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)已获得FDA批准用于三线治疗。然而，并非所有患者都从这些药物中获益或有资格接受此类治疗。目前，就生物标志物而言，PD-L1似乎是一种有效的生物标志物。但是，也有PD-L1阴性患者可以受益。微卫星不稳定性高(MSI-H)和错配修复缺陷(dMMR)也是免疫治疗的生物标志物。

　　在今年的ASCO大会上，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062研究均公布了最新的亚组分析和分子标志物分析结果。

　　KEYNOTE-061的结果显示，在胃癌患者中，更高的PD-L1 CPS评分可能有效率和总生存期更长;更好的更好的体力状态(ECOG PS评分)可能生存期更长。

　　值得一提的是，在KEYNOTE-062研究中，对于亚洲患者进行了亚组分析，发现亚洲亚组患者疗效更好，PD-L1阳性者更显著。

　　帕博利珠单抗组12个月OS率(CPS≥1，69% vs 54%;CPS≥10，81% vs 68%)和24个月OS率(CPS≥1，45% vs 23%;CPS≥10，54% vs 27%)更高，且24个月OS率差异在20%以上。

　　这说明在应用帕博利珠单抗治疗时亚洲人群获益比欧美人群获益更明显。

　　文章小结

　　相信上面这些在研药物给了晚期胃癌患者新的希望，同时也能看出，随着新型临床研究如雨伞篮子研究的推进，对检测提出了更高要求，需要全面了解患者的基因图谱 。

　　比如，研究证实大约20%的胃癌患者存在人类表皮生长因子2(HER2)过表达现象，晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识，NCCN指南推荐胃癌患者检测HER2表达， 如果检测结果显示HER2+，那么患者一线推荐使用曲妥珠单抗联合化疗，这对胃癌分子诊断和靶向治疗具有里程碑式的意义。

　　在这里需要提醒大家的是，如何检测HER2是关键!

　　长期以来，IHC和FISH是检测HER2的金标准，临床上一项大型、非干预性、国际性流行病学研究(HER-EAGLE)，共纳入4949例胃腺癌或胃食管结合部癌患者，旨在评估不同国家真实世界中的HER2阳性率 ：结果显示，我国胃癌患者的HER2阳性率低于国外水平。传统的FISH/IHC遗漏将近50%的HER2/ERBB2 改变!大家一定要慎重选择检测机构，如做过检测的病友可以联系全球肿瘤医生网医学部进行解读，评估可用的治疗方案。

　　希望未来DS-8201、ZW25、AMG199以及免疫治疗能够在胃癌及其他癌症领域遍地开花，造福更多的患者。

　　参考资料

　　https://meetinglibrary.asco.org/record/185492/abstract