抗癌新药,各类难治性儿童及成人实体肿瘤TRK抑制剂恩曲替尼(Entrectinib)治疗效果快速、持久、高效

　　2018年11月26日，全球首款TRK抑制剂Larotrectinib(LOXO-101)的震撼上市，开启了广谱抗癌新时代。2019年，全球第三款广谱治愈系”抗癌药Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101)的上市，再次让不限癌种，不限年龄，只限特定基因突变的广谱抗癌梦想照进现实。

　　2020年刚刚举办的ASCO年会线上虚拟会议，Rozlytrek更新了在成人实体肿瘤和儿童复发性或难治性实体瘤(包括原发性中枢神经系统肿瘤)的最新数据，再次引起不小的轰动，因为这款药物不管是对成人还是儿童，不管是晚期还是有脑转移的患者都非常有效。

　　有效率86%!复发及难治性儿童肿瘤患者迎来生命之光!

　　实际上儿童实体瘤携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因突变或融合的频率很高。比如99%的婴儿纤维肉瘤都携带NTRK融合。

　　试验信息：

　　这项研究的代号是STARTRK-NG，是一项Ⅰ/Ⅱ期的早期研究旨在评估最佳剂量，专门招募了34例儿童患者，年龄在4.9个月至20岁，平均年龄7岁，患有罕见的中枢神经系统肿瘤，神经母细胞瘤或其他实体肿瘤，大多数脑肿瘤患者进行过手术切除肿瘤，然后进行放射治疗。最终，14名符合条件的患者接受评估，这些患者都是通过基因检测证实携带NTRK1 / 2/3，ROS1和ALK基因融合。接受entrectinib，一种具有入脑活性的口服TRK，ROS1和ALK酪氨酸激酶的抑制剂。

　　推荐剂量：

　　儿童使用Entrectinib的推荐剂量为每天一次550 mg / m 2

　　实验结果：

　　截止到2019年7月1日(数据截止)，14名中的12名患者对entrectinib有客观反应(肿瘤缩小或消失)，也就是说有效率达到了86%!

　　给大家科普一下数据里的一些专业术语：

　　完全反应的意思是所有病灶消失和神经系统的改善或稳定性。

　　部分反应是实体瘤病灶减少30%或更多，脑肿瘤和神经系统稳定性病灶减少50%或更多。

　　我们来看下12名患者详细的数据：

　　中枢神经系统肿瘤：具有脑转移的NTRK / ROS融合阳性患者组(N = 8)中，有4例达到完全缓解(CR)，2例达到部分缓解(PR)。

　　颅外肿瘤：在不存在脑转移的NTRK / ROS融合阳性患者组(N = 6)中，有3例达到完全缓解(CR)，有3例达到部分缓解(PR)。

　　PFS(中位无进展生存期)：NTRK / ROS融合阳性组为17.5个月，阴性组仅为1.9个月。

　　安全性：

　　恩替尼尼耐受性良好。剂量限制性毒性是肌酐升高，味觉障碍，疲劳和肺水肿。另外，和其他药物不同的是体重增加是另一个值得注意的不良事件。

　　结论证实，在21岁以下的儿童和青少年中，恩替替尼产生了惊人，快速和持久的反应，特别是在高级别中枢神经系统肿瘤中。

　　有效率63.5%!成人实体瘤数据更新

　　汇总分析3项恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤1/2期临床研究数据(ALKA，STARTRK-1，STARTRK-2，纳入74例患者，其中13例非小细胞肺癌。

　　研究结果显示：

　　1、客观缓解为63.5%，中位持续缓解时间12.9个月，中位无进展生存期11.2个月，中位总生存期23.9个月;

　　2、基线无脑转移患者，客观缓解率65.5%，中位持续缓解时间12.9个月;

　　3、基线脑转移患者，客观缓解率57.9%，中位持续缓解时间6个月。

　　安全性与先前报道的一致。最常见的≥3级治疗相关不良反应是体重增加(8，7.1%)，贫血(8，7.1%)和疲劳(7，6.2%)。

　　关于恩曲替尼

　　一，药品信息

　　通用名：Entrectinib、恩曲替尼

　　获批适应症：治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　研发公司：由生物制药公司Ignyta研发，2017年年底被罗氏耗资17亿收购。

　　作用机制：

　　恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性(off-target activity，未达到预先设定的目标);

　　可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。

　　上市时间及国家：

　　2019年6月18日，经PMDA批准在日本上市

　　2019年8月16日，经FDA批准在美国上市

　　剂型：口服胶囊100/200mg

　　二，哪些患者可以使用

　　这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效!这也这个药品这么吸引眼球的原因。

　　在实验中，这些患者肿瘤类型包括10种不同的肿瘤：结直肠癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，软组织肉瘤，乳腺癌，甲状腺癌，神经系统肿瘤，妇科肿瘤，分泌型乳腺癌，胆管癌。

　　即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，或者肺癌患者存在ROS1阳性，就可以使用这款有效率超高的“治愈系”抗癌药。

　　恩曲替尼在中国正式开始招募患者

　　相信还有很多国内的患者都对这款药物充满期待，目前恩曲替尼在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。

　　成人实体瘤招募信息

　　这项 Entrectinib治疗携带 NTRK1/2/3、ROS1或 ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者的开放性、多中心、全球性 II期篮式研究，来确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群(篮子)接受Entrectinib治疗后的客观缓解率(ORR)。

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验范围：国际多中心试验

　　试验分期：II期

　　主要终点指标：由独立放射学审查委员会测定最佳总缓解率

　　入组条件(部分)：

　　1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据Foundation Medicine, Inc.或CLIA认证或同等机构认可的当地诊断实验室采用任何核酸类诊断检测方法进行的检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1 或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS);

　　2. 对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织(除非存在医学禁忌)，在Foundation Medicine, Inc.

　　或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测;

　　3. 根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量。

　　相信恩曲替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须通过权威基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。符合条件的患者现在就可以申请了。

　　申请方式：

　　做过基因检测的病友，请将报告发送至全球肿瘤医生网医学部，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。1.请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　2.直接致电全球肿瘤医生网医学部400-666-7998咨询相关医生。

　　写给病友的话

　　近两年，除了免疫检查点抑制剂在肿瘤医患群体中成为焦点，其中KEYTRUDA更是成为首款不区分癌症种类和来源的广谱抗癌药，开启了肿瘤治疗的新时代，另外两款TRK抑制剂Vitrakvi&Rozlytrek也大放异彩，被誉为“治愈系”的传奇抗癌药，成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。

　　以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。

　　距2019年8月，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101)上市，仅隔三个月，中国国家药监局药品审评中心(CDE)就公示，罗氏“不限癌种”疗法Entrectinib(恩曲替尼)胶囊，在我国正式获得临床试验默示许可。经过近半年的审批流程，这款“治愈系”药物终于正式在国内开始招募患者了!儿童患者的招募也正在协商中。这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这款美国的抗癌“特药”!这对于所有国内的患者来说又多了一份“治愈”的希望!