KRAS基因突变靶向药,KRAS基因突变找不到靶向治疗方案,可以考虑这样治疗

　　即使是在各类致癌驱动基因突变当中，KRAS也算得上是“臭名昭著”的一个。

　　众所周知的，大量携带KRAS突变或者非常罕见的携带KRAS扩增的癌症患者，包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等癌种在内，对于很多靶向药物乃至于化疗药物，都是不敏感的，通常表现为原发耐药。

　　而KRAS突变又是人类癌症最常见的驱动基因突变之一，且涉及的癌症种类包罗万象，包括了肺癌、结直肠癌等诸多大癌种、大患者群体。这类突变常见又难治，折磨着无数的癌症患者，偏偏药物研发又极困难，其治疗水平的发展一度停滞不前。

　　不过，近些年的一些新药，终于让我们看到了提升KRAS突变癌症治疗效果的希望。

　　如何治疗KRAS突变的肿瘤?突破口在这里

　　与KRAS基因突变相关的癌症之所以多发、泛发，一定程度上与KRAS本身在人体细胞内的作用有关。KRAS属于RAS家族，在RAS-RAF-MEK-ERK-MARP信号通路当中发挥效果。而这个通路的功能贯穿了细胞的多个生理过程，包括生长、分化、生存、衰老及凋亡等都发挥着重要的作用。

　　一旦RAS基因发生了突变，那么整个这一条信号通路的作用效果就将出现异常：细胞成为癌细胞，丧失了正常的“生活节律”，开始大量增殖，并且不会自主走向凋亡。

　　而想要寻找到一种可靠的治疗方案，我们也同样需要从RAS-RAF-MEK-ERK-MARP这条信号通路当中寻找突破口。

　　KRAS抑制剂

　　“哪里病了治哪里”，这是一直以来癌症的靶向治疗最核心的思路之一。对于RAS突变当中的KRAS G12C亚型，这类思路是可行的。

　　事实上KRAS G12C抑制剂的研发一度遇到了一些困难，但在不懈努力之下研究者们还是找到了突破口，针对KRAS G12C突变癌症的第一款药物AMG-510(索托拉西布，Sotorasib)正是这样诞生的。短短几年里，这个靶点涌现了大量的新药、好药，对应的临床试验项目也是玲琅满目，我们节选其中一部分来带大家了解一下。

　　D-1553的整体缓解率为40.4%，目前正在招募初治与经治患者;JAB21822的整体缓解率为56.3%，目前在招募经治及部分初治患者;MRTX849的整体缓解率为43%，目前招募非小细胞肺癌与结直肠癌患者;GFH925(IBI351)的整体缓解率最高可以达到61.9%，目前正在招募非小细胞肺癌与结直肠癌患者;GDC6036的整体缓解率最高可以达到53%;JDQ443的整体缓解率为57%，均在招募患者。

　　当然，除了KRAS G12C以外，还有一些KRAS突变亚型，如G12C、G12D、G12V、G13C、G13D等等，尚且没有对应的靶向治疗药物。不过，国产新药AST-001为这一“困境”打开了“天窗”。根据官网发布的信息，前期研究数据显示AST-001在KRAS G12D突变的多类肿瘤模型当中都展现出了比较明显的抑制效果。

　　目前，这款小分子药物的临床试验正在推动，招募KRAS G12D突变的多类实体瘤，包括胰腺癌、非小细胞肺癌等。试验详情大家可以通过手机APP了解，相关类型的患者也可以提交病历资料，匹配临床试验项目。

　　RAF抑制剂

　　我们再回到RAS-RAF-MEK-ERK-MARP这条信号通路上来。当上游发生突变、过表达时，阻断下游的RAF，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。也就是说，RAS这个位置出了问题，我们往后错一个位置，在RAF这个地方进行拦截阻断，也一样可以实现杀死癌细胞的目的。

　　换句话说，使用RAF抑制剂同样可以用于治疗因RAS基因突变而驱动的肿瘤，且不再局限于某一个亚型，包括KRAS、NRAS、HRAS在内的几类亚型都可以一试。

　　KIN-2787是一款泛RAF激酶抑制剂，目前推动的临床试验项目正在招募BRAF/NRAS突变的实体瘤患者。

　　MEK抑制剂

　　同理，MEK抑制剂也是具有治疗RAS突变、RAF突变驱动的肿瘤的潜力的。举例来说，MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变的患者的原理正是基于此。对于发生了KRAS突变的患者，使用曲美替尼，也同样有希望得到一定的治疗效果。

　　ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为33%，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期11.1个月。

　　FCN-159是一款MEK1/2抑制剂，目前推动的临床试验项目正在招募NRAS突变的黑色素瘤患者。

　　ERK抑制剂

　　再往后退一步，ERK抑制剂也一样可以一试。HMPL-295是一款ERK抑制剂，目前推动的临床试验项目正在招募KRAS突变的实体瘤患者。

　　PD-1抑制剂

　　但是说句实在话，这些靶向药物相比于RAS突变的发现来说还是太“新”。在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。

　　我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益药超过传统化疗。

　　换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。

　　随着癌症治疗的发展，曾经“不可成药”、“最难治”的突变，终于也迎来了更多的“挑战者”。

　　上面这5类药物，对于KRAS、NRAS等各类RAS突变的患者来说，都有可能是“救命药”。有机会尝试临床试验的患者要抓住机会，不适合接受临床试验的患者也不要放弃，可以去尝试其它有益处的方案。我们和大家一样，一直期待着RAS这一突变能够真正被“攻克”的那天。