BRCA突变怎么办,PARP抑制剂来帮忙

　　相信很多患者都发现了，靶向药物与靶标之间是类似“钥匙”和“锁”的关系。通常情况下，一把钥匙对应且只对应一把同名的锁，比如EGFR抑制剂治疗EGFR突变阳性的患者、HER2抑制剂治疗HER2突变阳性的患者。

　　但有一种“抑制剂”药物却打破了这个规律，成了众多靶向药物当中的“特例”——这就是PARP抑制剂，主要用于治疗BRCA基因突变的患者，部分适应症上还包括了HRR相关基因突变以及HRD的患者，疗效整体来说比较出色。

　　靶向治疗“钥匙”与“锁”的关系，为什么在BRCA基因与PARP抑制剂这里“失常”了呢?

　　BRCA基因与BRCA突变

　　DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair，HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一，另一种核心修复方式叫做碱基切除修复(BER)。大量的蛋白质会在HRR的过程当中发挥作用，其中最关键的是BRCA1和BRCA2。

　　许多我们“耳熟能详”的“难治突变”，对应的基因所合成的蛋白质都服务于HRR这项功能。TP53、ATM、MLH1、MSH2、FANCA/C、PALB2、RAD51C等等，都是其中关键的组成部分。

　　若HRR功能发生了缺陷、无法正常进行，也就是出现了同源重组修复缺陷(HRD)，很大概率就是这些HRR相关基因出现了问题。HRD最常见的原因是BRCA突变，其次还包括其它HRR基因突变、HRR基因(包括BRCA)的启动子突变、以及其它能够导致HRD的未知原因。不过这并不意味着存在相关的突变(比如BRCA突变)的患者就一定有HRD，HRD是对一系列状态的评分，这两者之间有一定的重叠，但并非包含的关系。

　　那么，对于HRD的癌症患者，临床上又是如何治疗的呢?与绝大多数“一把钥匙对一把锁”的靶向治疗不同，对于这类患者，临床上并没有“HRD抑制剂”或“BRCA抑制剂”这些东西，临床上使用的是PARP抑制剂。

　　PARP基因与PARP抑制剂

　　PARP的全称是聚(ADP-核糖)聚合酶，主要在我们之前提到的另一类核心修复方式，碱基切除修复(BER)的过程当中发挥作用。

　　在发生了HRD的细胞当中，同源重组修复这项功能是无法进行的，因此细胞只能选择采用碱基切除修复的方式。而使用PARP抑制剂可以阻断PARP蛋白从DNA损伤位点脱落的过程，导致蛋白质无法脱落，DNA复制等过程无法顺利继续。在这样的情况下，癌细胞只能发生“合成致死”而死亡。

　　简单来说，这是一种通过PARP抑制剂斩断癌细胞的“退路”，迫使它踏入另一条走不通的“死路”中，最终达成将其杀灭的目的的治疗方式。

　　大量的临床试验数据验证了这种方案的可行性。目前，已经有多款PARP抑制剂获批上市，用于治疗包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等在内的多类癌症。

　　疗效如何?

　　奥拉帕利是首款获批上市的PARP抑制剂，它使胰腺癌患者的无进展生存期几乎翻倍(7.4个月 vs 3.8个月，对比安慰剂);后续的尼拉帕利，使BRCA突变的卵巢癌患者无进展生存期延长3倍之多(21个月 vs 5.5个月，对比安慰剂);他拉唑帕利、鲁卡帕利等多款药物也有出色的表现。

　　在HRD的患者当中，PARP抑制剂也是延长生命的关键。举例来说，对于HRD阳性的卵巢癌，接受奥拉帕利一线维持治疗的无进展生存期翻倍(37.2个月 vs 17.7个月，PAOLA-1试验，对比安慰剂)。

　　同时这个靶点的新药也有很多，其中还包括了第二代的PARP抑制剂，可以用于第一代药物耐药的患者，非常值得关注。希望申请参与临床试验的患者，可以点击在线咨询了解更多详细的情况。