非小细胞肺癌靶向治疗新进展,EGFR、MET、ALK/ROS1、KRAS四大靶点六款新药强势崛起

　　靶向治疗是非小细胞肺癌治疗最关键的策略之一，近几年，不论是早期可手术患者还是晚期多发转移患者，很多都在靶向治疗当中找到了抑制癌症、延长生命甚至恢复健康的方法。目前的权威诊疗指南，推荐非小细胞肺癌患者检测的靶点已经达到了12个之多，其中很多靶点在近几年都有比较大的突破，新药层出不穷。

　　我们参考近期的新闻，为大家总结了非小细胞肺癌检出率比较高的4大靶点新药与新进展。如果病友们在自己的基因检测报告上看到了这些靶点的“身影”，一定要及时开始关注新药的临床试验了!

　　EGFR靶向药

　　在中国的非小细胞肺癌患者群体中，EGFR是检出率最高的驱动基因突变之一，目前在研的新药与新项目很多。曾经难治的罕见突变亚型、耐药突变亚型，也逐渐有了可靠的或有潜力的治疗方案。

　　除此以外，随着临床上对于“治愈”早期癌症研究的深入，以EGFR抑制剂为围术期方案的研究也开始逐渐有了收获。

　　1、奥希替尼:罕见、难治突变,缓解率也有55%

　　罕见EGFR突变即除了ex19del、L858R、T790M、C797S及ex20ins以外的其它突变，在所有EGFR突变当中占比约10%。目前为止，临床上这部分患者的治疗主要采用阿法替尼(一款第二代EGFR抑制剂)方案。

　　不过，在此次新数据公开后，这部分患者使用奥希替尼方案治疗也有了比较可靠的依据。根据UNICORN试验，接受奥希替尼一线治疗，EGFR罕见突变患者的整体缓解率为55.0%，疾病控制率为90.0%;其中复合突变患者缓解率稍高，为58.8%。

　　2、奥希替尼:辅助治疗,5年生存率88%

　　辅助治疗是提升早期(包括ⅠB、Ⅱ、ⅢA期)可手术患者生活质量、延长无病生存期的重要策略之一。对于EGFR突变患者，靶向药物奥希替尼是围术期治疗的良好“新选择”。

　　根据更新的数据，使用奥希替尼作为术后辅助治疗方案，患者的5年生存率达到了惊人的88%!在主要分析人群，即Ⅱ~ⅢA期的患者当中，奥希替尼治疗患者的5年生存率为85%。

　　3、BL-B01D1:EGFR耐药,缓解率63.2%

　　BL-B01D1是一款双靶点ADC，同时靶向EGFR与HER3。这两个靶点的选择很有特点，EGFR(HER1)与HER3同属于HER家族，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。

　　根据目前公布的数据，对于靶向治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为63.2%;EGFR阴性的非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为44.9%。

　　4、舒沃替尼:ex20ins缓解率可超过60%

　　在EGFR罕见突变当中，外显子20插入突变(ex20ins)是占比超过一半的“大头”，其靶向治疗的选择比较困难。而作为国产EGFR抑制剂的舒沃替尼(DZD9008)，在最新公布的研究数据当中，整体缓解率达到了60.8%(300 mg每日一次剂量组)。

　　且获益患者当中有部分已经接受过阿米万他单抗(一款EGFR/MET双抗，目前被应用于治疗ex20ins患者)的治疗，可以说舒沃替尼是为这部分患者提供了全新的治疗选择。

　　5、舒沃替尼:罕见突变患者缓解率超过70%

　　而对于占比接近一半的另外一部分EGFR罕见突变患者，舒沃替尼同样有不错的疗效。在包括EGFR G719X突变、L861Q突变、S768I突变及其复合突变的非小细胞肺癌患者当中，舒沃替尼治疗的整体缓解率达到了71.4%，其中80毫克/天剂量组的整体缓解率更是达到了92.9%之高。

　　6、舒沃替尼:耐药患者缓解率21.9%

　　同时，在已经对包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂耐药的患者当中，舒沃替尼也具有一定的疗效。根据新公布的数据，至少接受过一种EGFR抑制剂治疗，且其中68.8%接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者群体中，舒沃替尼治疗的整体缓解率为21.9%。不论患者是否拥有T790M突变，都有实现临床缓解的案例。

　　7、YK-029A:ex20ins突变患者缓解率73.1%

　　YK-029A是一款主要用于治疗包括T790M及ex20ins在内的各类EGFR非敏感突变或罕见突变的新药。目前已经公布的数据显示，在27例EGFR ex20ins突变患者中，YK-029A治疗的整体缓解率为73.1%。

　　事实上，EGFR突变当中ex20ins亚型、难治亚型以及C797S等各类耐药突变亚型，的确是当前临床研究与药物研发的重中之重。不论是国际范围内，还是在国内，都是EGFR新药、新治疗方案最集中的几个方向。除了上面提到的这些药物以外，还有很多值得关注的临床试验，大家可以参考下方海报当中的方式，下载手机APP，搜索正在招募受试患者的项目。

　　在这里我们还想重点提一下古巴肺癌疫苗。作为“元老级”的癌症疫苗之一，古巴肺癌疫苗正是以EGFR为靶点，通过抑制EGFR的配体EGF(上皮生长因子)的功能来实现延长肺癌患者生命的目的的。目前古巴肺癌疫苗已经研发到了第二代，服务于世界各国的肺癌患者。近期这类方案的临床试验也在更新，感兴趣的患者可以关注。

　　MET靶向药

　　MET是非小细胞肺癌驱动基因当中比较特殊的一类：与MET相关的基因异常，在原发患者当中占比不算高，但在部分接受其它靶向治疗(例如抗EGFR治疗)耐药的患者当中占比并不低。原发和耐药患者的治疗，都是MET抑制剂研究的主流方向。

　　1、特普替尼+奥希替尼:MET扩增耐药,缓解率可超过50%

　　在一线使用奥希替尼治疗的患者当中，大约10%~15%左右表现为MET等驱动基因突变相关的异常，其中MET扩增是比较常见的一类，目前临床上还没有完全适合此类型患者的治疗方案。

　　根据更新的数据，特泊替尼(特普替尼，Tepotinib，一款MET抑制剂)联合奥希替尼的方案，用于治疗在一线奥希替尼治疗后出现MET扩增的晚期EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者，整体缓解率可以达到43.9%(通过FISH确认为MET扩增)至51.6%(二代测序[NGS]确认为MET扩增)。

　　ALK/ROS1靶向药

　　ALK与ROS1共称非小细胞肺癌的两大“钻石”靶点，一代药物的疗效就已经相当出色，能够为患者带来长达十数至数十个月的缓解。不过，耐药仍然是这些患者可能会面对的难题，因此新一代药物的研发同样倍受临床重视。

　　1、APG-2449:耐药患者缓解率25.9%

　　APG-2449是一款新型FAK/ALK抑制剂，目前的研究认为，这款药物可以用于克服第二代ALK抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者的耐药性，作为ALK或ROS1阳性患者的一线治疗方案也有不错的潜力。

　　新公布的数据显示，在未经治疗的ROS1阳性患者当中，APG-2449治疗的整体缓解率70.6%;在未经治疗的ALK阳性患者中，APG-2449的整体缓解率为78.6%;而对于已经接受过第二代ALK抑制剂治疗耐药的患者，APG-2449的整体缓解率也有25.9%。

　　KRAS靶向药

　　KRAS在非小细胞肺癌当中的检出率接近30%左右，属于非常高检出率的驱动基因突变，但治疗抑制比较困难。前期AMG510(索托拉西布)与MRTX849(阿达格拉西布)的成功，为KRAS G12C突变亚型的患者带来了希望;近段时间中国国产KRAS G12C抑制剂研究的快速发展，则是为患者们注入的又一针“强心剂”。

　　1、IBI351:缓解率66.7%

　　IBI351是一款KRAS G12C抑制剂，目前已经开始在中国国内进行临床试验。根据中国专家在今年AACR大会上公布的数据，IBI351治疗的整体缓解率为61.2%;其中600毫克剂量组患者的整体缓解率为66.7%。

　　相信大家也发现了，在近些年的国际性肿瘤学术大会，例如AACR、ESMO、ASCO等大会上，越来越多国产药、尤其是国产创新药开始崭露头角。

　　这些创新药的问世，代表着我国肿瘤药物的创新与制造水平正在迈上一个全新的台阶。相信在不远的将来，会有更多符合我国患者的期待、适合我国患者群体的新药、好药出现，真正有效地减轻我国癌症患者的负担，并改善我国癌症患者的生存情况。