克唑替尼耐药后吃什么靶向药,2种思路、4款新药,助力患者超长期生存

　　在发病年龄相对较小(更接近中年而非老年)、基本不吸烟(无吸烟史或仅有轻度吸烟史)的肺腺癌患者当中，有一种比较特殊的分子分型，ROS1重排阳性。

　　ROS1和ALK的结构很像，一线治疗也都可以选择克唑替尼方案。但两个靶点当中后者的药物研发已经非常充分，第三代靶向药物已经上市、第四代药物也已经在进行临床试验;前者的治疗方案却仍然匮乏，患者在耐药之后，有可能从二线治疗开始就必须考虑化疗。

　　对于ROS1阳性的非小细胞肺癌患者来说，克唑替尼耐药之后，有没有什么新的、疗效比较好的方案呢?这一次，我们带大家一起了解4款能够用于不同类型的克唑替尼耐药患者的新药。

　　耐药机制:脑转移,耐药突变

　　从原理上分析，ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用克唑替尼耐药的机制分为两类。

　　其中一类是靶点基因突变，包括突变和扩增。对于ROS1，最常见的是G2032R耐药突变，占到了约80%，其次常见的原因为旁路信号激活。

　　除此以外，还有一部分针对克唑替尼耐药患者的临床统计结果认为，脑转移也是克唑替尼耐药常见的发展方向之一。事实上，肺癌本身就是一个极易发生脑转移的癌种，显著高于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌等。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，约20%~65%的肺癌患者在疾病的进展过程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。

　　克唑替尼本身是没有很好的入脑活性的，对于脑转移病灶的治疗能力有限。因此针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制各类常见耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。

　　如果发生了脑转移但是没有耐药突变

　　一项针对579例Ⅳ期非小细胞肺癌患者的统计结果中指出，47%的ROS1阳性患者，以及33%的ALK阳性患者，首个、也是唯一一个发生进展的部位，就是脑。基于ALK阳性患者的研究也提出，接受克唑替尼治疗，46%~72%首先发生颅内进展，且其中80%的案例，脑是唯一的进展部位。

　　在辉瑞公布的试验结果回顾性分析当中，克唑替尼用于基线存在脑转移的患者的颅内病灶缓解率，仅为18%，远远低于其他部位转移的患者;脑转移患者对于药物的响应时间也明显缩短，仅仅只有其它患者的一半。

　　换句话说，克唑替尼并不能阻止癌细胞穿过血脑屏障、侵袭至脑部，患者完全有可能在没有出现任何一种耐药突变的情况下，因为脑转移病灶得不到控制，而不得不寻求新的治疗手段。

　　同为第一代ROS1抑制剂的恩曲替尼(Entrectinib)，以其卓越的入脑活性，在获批之后一跃成为了ROS1重排阳性非小细胞肺癌的一线治疗首选方案之一，以及克唑替尼治疗后脑部病灶进展的患者的后续治疗选择。

　　1、恩曲替尼

　　恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的疗效确实出色，整体缓解率高达67.1%，中位缓解持续时间15.7个月。在随访时间超过1年的患者当中，恩曲替尼治疗的整体缓解率更高，为73.4%。这说明，虽然有些患者的病灶缩小很缓慢，但只要给足时间，仍有希望看到期待中的疗效。

　　尤其是治疗脑转移患者的疗效非常稳定，脑转移患者的整体缓解率为62.5%，55%的患者缓解持续超过了12个月;如果仅分析颅内病灶，79.2%的患者颅内病灶缩小比例超过了30%。

　　采用这一思路治疗的案例是存在的。一位60岁的女性患者，右下叶肺腺癌，确诊时存在8处脑转移病灶，通过NGS基因检测发现了患者存在ROS1融合突变。患者接受了恩曲替尼治疗，颅内病灶显著缩小。

　　有脑转移?恩曲替尼更合适

　　另一位患者，60岁女性，无吸烟史，确诊时为右下叶肺腺癌，且颅脑成像提示了8个颅内病灶。二代测序提示了CD74-ROS1(C6:R33)融合突变，同样在第一代ROS1抑制剂的适应症范围内。但由于患者存在脑转移，因此一线治疗并没有选择克唑替尼，而是选择了入脑活性更强的恩曲替尼，每天600 mg剂量。

　　患者经历了一些不良事件，例如头晕、步态不稳和腹泻，因此将恩曲替尼的剂量减少至400 mg，疗效整体稳定，病灶以及颅内病灶持续缩小。

　　如果发生了耐药突变

　　更多患者因为各种各样的基因改变而发生了耐药。对于这些患者来说，再使用与克唑替尼同代的药物(例如恩曲替尼)的益处就很小了，必须寻找一些新的、下一代的药物。

　　同时，这些患者当中也有相当一部分出现了脑转移，所以下一代药物也必须兼顾入脑活性，有效“追杀”那些穿过了血脑屏障、逃入了患者颅脑内的癌细胞。

　　1、罗拉替尼(劳拉替尼)

　　劳拉替尼(罗拉替尼，Lorlatinib)在中国获批ALK阳性非小细胞肺癌适应症时，公布的名称为罗拉替尼。劳拉替尼是已经获批上市的ALK抑制剂，也被验证在克唑替尼耐药的ROS1阳性非小细胞肺癌当中具有卓越的治疗潜力。

　　今年年初公布的数据，劳拉替尼治疗曾经接受过至少一种ROS1抑制剂治疗的患者(总治疗线数可能在2~5线以上)，整体缓解率为45%，中位无进展生存期7.1个月，中位总生存期19.6个月;对于中枢神经系统疾病(例如脑转移)，劳拉替尼也取得了高达72%的缓解率。

　　两次复发两次进展,抗癌五年,至两年无癌

　　患者72岁，早年曾经吸烟，确诊时属于局部晚期肺腺癌，原发病灶活检提示存在ROS1基因重排。患者接受了根治性同步放化疗，病情得到控制。

　　21个月后，患者在随访时发现肺部疾病复发，于是再次接受了右上肺叶楔形切除术和右中肺叶切除术。患者的癌症再次得到了控制。此时的活检以及二代测序仍然提示患者存在ROS1基因重排突变。

　　15个月后随访时，影像学检查提示了局部和远处淋巴结可疑的进展，加上活检的结果，患者再次确认为复发。

　　此时患者的分期已经处于转移期，二代测序提示了SLC34A2-ROS1融合、CDKN2A缺失和TET2 P1617fs86突变，颅脑成像提示不存在脑转移。因此，患者开始接受克唑替尼一线治疗，250 mg每天两次。

　　从疗效上来说，仅2个月的用药之后，患者的肿瘤负荷就开始非常显著地降低，但患者经历的不良事件比较多，包括疲劳、胃肠道紊乱(交替腹泻和便秘)、下肢水肿、食欲下降、奥通水平降低等等，经过评估，医生为他调整了方案，降低克唑替尼的用药剂量至250 mg每天一次。

　　患者的缓解持续了整整24个月。至于后期的治疗，医生表示，在患者影像学提示进展之后，会根据活检结果以及影像学结果仔细评估，考虑跨适应症进行劳拉替尼治疗，或者免疫检查点抑制剂+化疗，或者克唑替尼治疗联合局部治疗(如放疗)。

　　2、瑞波替尼

　　瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)的名字相信大家还是比较熟悉的。作为第二代NTRK抑制剂，这款药物一经问世就成为了最受正在接受第一代NTRK抑制剂治疗的患者期待的新药。但同时，这也是一款多靶点的药物，对于克唑替尼耐药的ROS1阳性患者疗效同样出色。

　　在曾经接受过1种ROS1抑制剂治疗、未接受过化疗的患者当中，瑞波替尼取得了36%的缓解率;在接受过2种ROS1抑制剂治疗的患者中也有28%;铂类化疗与靶向治疗均耐药的患者，缓解率为42%。

　　多发脑转移、色瑞替尼耐药?缓解16个月

　　一位色瑞替尼耐药后的患者，脑内存在多处无症状的转移病灶。这位患者接受了瑞波替尼的治疗，结果达到了临床缓解，病灶缩小40%，持续超过16个月。

　　这款药物对于曾经接受过ROS1抑制剂治疗，并且出现了ROS1抑制剂耐药的“关守突变”G2032R突变的患者，疗效尤其显著，整体缓解率达到了59%。

　　3、他雷替尼

　　作为新一代的ROS1/NTRK抑制剂，他雷替尼(Taletrectinib，AB106，DS-6051b)在“高手如云”的同靶点药物当中也能算得上是一颗耀眼的“明星”，近几年在多次权威大会上都能看到它的身影。

　　2021年ASCO大会上更新的疗效数据，他雷替尼治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%!

　　多款靶向药耐药,他雷替尼治疗达到临床缓解

　　至癌症晚期，各类药物治疗方案最怕的一点就是耐药。一旦发生耐药，即在药物治疗的过程中出现进展，就意味着患者需要开始考虑更换其它能够获益的方案;但晚期癌症治疗的手段是比较有限的，频繁耐药、换方案，意味着患者最终会无可避免地陷入无药可用的境况。

　　一位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，对于第一代ROS1抑制剂和第二代ALK抑制剂色瑞替尼耐药，属于非常难治的患者。这位患者参加了他雷替尼的临床试验，接受了每天1200 mg剂量方案的治疗，达到了临床缓解，持续超过8个月。

　　小汇有话说

　　晚期癌症的治疗是一场持久战。

　　晚期癌症患者的抗癌之战，就是一场与癌细胞的拉锯。几乎没有任何一位患者能够在这场与疾病的战斗中“一发制敌”;对于许多患者来说，能够将这场战斗拖入“加时赛”，才是成功的第一步。

　　这样的说法听上去实在是有点悲壮。但拆解开来，如果一种药物能用一年，十种药物就能换成十年的生命。如EGFR抑制剂、ROS1抑制剂、ALK抑制剂这些靶向药物一代代地研发下来，承载的正是患者们这种“延长生存期”的希望。

　　如果身体条件允许，尝试新药的临床试验绝对是非常好的选择。上述这几款药物的临床试验都在招募患者，ROS1阳性的患者不妨试一试。想要了解自己是否符合临床试验入组标准的患者，可以联系基因药物汇获取帮助。