双靶向治疗为耐药患者带来全新的希望,同时免疫双抗药物Amivantamab-vmjw(Rybrevant、JNJ-6372)临床试验招募也正在进行中

　　双靶向治疗

　　相信大家都听过“双免疫疗法”当中，大名鼎鼎的“O+Y”方案，即纳武单抗(纳武利尤单抗)与伊匹木单抗的“黄金搭档”、“王牌组合”。

　　这两款药物分别是PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，针对两个不同的免疫检查点，但是却能发挥出卓越的抗癌效果，在几乎所有适应症上超越了纳武单抗单药方案的疗效。而且这两药的组合为我们带来的，不只是一种新的治疗方案，还是一组全新的治疗思路。

　　都说癌症的精准治疗是“两条腿走路”，靶向治疗与免疫治疗缺一不可。如今，“双免疫”已经被验证为有效，那么“双靶向”的疗效又如何呢?

　　事实上，在靶向治疗、尤其是非小细胞肺癌的靶向治疗当中，已经有这样的一对靶点“黄金搭档”，如新星一般冉冉升起了。

　　奥希替尼+特泊替尼:缓解率最高56.5%

　　奥希替尼(Osimertinib，Tagrisso)是目前临床上最常用的第三代EGFR抑制剂之一，已经获得多部指南的推荐，用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗。

　　特泊替尼(Tepotinib，Tepmetko)是一款MET抑制剂，目前已经获批了MET外显子14(ex14)跳跃突变非小细胞肺癌的适应症。

　　在Ⅱ期INSIGHT 2试验当中，研究者分析了奥希替尼与特泊替尼两款药物的组合疗法，在一线接受了奥希替尼治疗、后因发生MET扩增而耐药的患者当中的疗效。也即是说，受试患者符合三个非常重要的条件：仅一线奥希替尼治疗后耐药，耐药原因为继发的MET扩增，且同时存在EGFR突变与MET扩增。

　　在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。

　　在随访时间为3个月或更长的患者当中，整体缓解率为45.8%;在随访时间为9个月或更长的患者当中，整体缓解率为54.5%。

　　其中，通过二代测序(NGS)检测到MET扩增的患者反应尤其可靠，在随访时间为3个月或更长的患者当中，整体缓解率为56.5%;在随访时间为9个月或更长的患者当中，整体缓解率为50.0%。

　　这种疗效是特泊替尼单药疗法无法达到的，在少量仅接受了特泊替尼治疗、随访时间超过6个月的MET扩增患者(通过FISH检测确认)当中，整体缓解率仅有8.3%。

　　奥希替尼+沃利替尼:缓解率41%

　　沃利替尼(Savolitinib，Volitinib)是一款国产MET抑制剂，也是首款在中国获批的MET抑制剂，目前已经获批用于治疗MET ex14跳跃突变的非小细胞肺癌。

　　早期的文章当中，我们曾经多次提到ORCHARD试验，认为这是一项真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致的临床研究。

　　这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的一线奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施与治疗。

　　其中耐药表现为MET扩增的患者，会接受奥希替尼+沃利替尼的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。

　　20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%;此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者(15%)因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。

　　免疫双抗药物

　　阿米万他单抗:缓解率50%

　　除了使用两款药物的联合治疗方案以外，使用“双抗”药物是另一种能够同时抑制两个靶点的治疗思路。在免疫治疗的领域，“免疫双抗”是在“双免疫疗法”成功之后逐渐开始发展的一类新药;但在靶向治疗的领域，“双抗”的发展更快、成果更丰硕!

　　阿米万他单抗(Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372)是首款获批上市的EGFR/MET双抗，目前已经获批的适应症为EGFR外显子20插入(ex20ins)突变的非小细胞肺癌。但在奥希替尼耐药后患者的治疗当中，这款药物能够发挥非常出色的疗效。

　　此前的试验数据已经证实了阿米万他单抗方案能够成为已经对奥希替尼耐药的、不同突变类型以及前先治疗情况的患者的选择。就在近期，2022年的世界肺癌大会上，研究者更新了试验数据，再次印证了阿米万他单抗+拉泽替尼(Lazertinib，Leclaza)+化疗(卡铂+培美曲塞，即LACP方案)的组合方案，在奥希替尼以及其它各类EGFR抑制剂耐药患者中的疗效。

　　根据研究者公布的数据，受试患者接受了中位数为2线的前期治疗，并耐药。其中70%的患者已经对奥希替尼耐药，另外30%的患者使用了吉非替尼或阿法替尼并耐药;50%的患者存在脑转移。

　　结果显示，受试患者的整体缓解率达到了50%，也就是说50%的患者病灶明显缩小了30%或更多;此外，共有85%的患者疾病控制稳定，未发生进展。在脑转移的患者当中，整体缓解率同样达到了50%。

　　至中位随访时间7个月时，75%的患者仍在接受治疗。整体来说，疗效比较持久。

　　值得关注的是，这项临床试验当中，并没有限制患者耐药后突变的类型，甚至正在进行的临床试验当中还允许对其它第三代EGFR抑制剂耐药的患者入组。也就是说，当这两个靶点被整合成为同一款药物之后，它的潜力更加巨大!

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1、ECOG评分0~1分，具备充分的器官功能;

　　2、组织学或细胞学证实转移性或不可切除的EGFR突变NSCLC(EGFR 19号外显子缺失或L858R)在经奥希替尼/或其他已批准的第三代TKI和铂类药物二联化疗治疗后疾病进展;

　　3、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　有阿米万他单抗的成功案例在前，EGFR与MET的“联手”被验证为成功范例，后续自然受到了更多药企的关注，开始有针对性地研究同类药物。

　　EMB-01是一款新型的EGFR/MET双特异性抗体。这款药物最大的特点在于，和同类的阿米万他单抗(JNJ-6372)一样，EMB-01也有治疗奥希替尼耐药后患者的潜力，尤其是可以用于治疗耐药后发生了C797s突变的患者。我们非常期待这款国产EMB-01在这一适应症上的表现。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1、所有患者均必须具有EGFR和/或c-MET异常的书面证据;

　　2、ECOG评分0~2分，具备充分的器官功能;

　　3、预计生存期≥3个月;

　　4、经标准治疗(包括铂类药物治疗)后疾病进展或对标准治疗不耐受且携带EGFR突变和/或c-MET异常的NSCLC患者，以及已接受过FDA/卫生当局批准的针对该适应症(即奥希替尼)的治疗(如可以得到该药物)且出现疾病进展或不耐受的T790M突变患者;

　　6、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。