速递|结直肠癌新进展,双HER2抑制剂图卡替尼联合曲妥珠单抗获FDA优先审查资格

　　根据2022年9月19日Seagen发布的公告，FDA已经授予图卡替尼(Tucatinib，Tukysa，妥卡替尼)联合曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin)方案的补充新药申请(sNDA)优先审查资格，用于治疗HER2阳性、已经接受过至少一种方案治疗的不可切除或转移性结直肠癌患者。

　　该适应症基于Ⅱ期MOUNTAINEER试验的结果。此前，在2022年欧洲肿瘤学会(ESMO)世界胃肠道肿瘤大会上，研究者公布了相关试验的数据。

　　既往治疗耐药患者仍可生存2年以上

　　根据ESMO大会上公布的数据，受试患者均为已经接受过前先治疗的HER2阳性晚期结直肠癌，共84例患者中位随访时间为20.7个月。

　　接受图卡替尼+曲妥珠单抗治疗，患者的整体缓解率为38.1%，中位缓解持续时间12.4个月，中位无进展生存期8.2个月，中位总生存期24.1个月。

　　也就是说，这部分已经对前期治疗耐药的患者，通过双HER2抑制剂方案治疗，其中超过半数的患者生存期可以延长2年以上!

　　结直肠癌治疗的重要靶点-HER2

　　HER2一直是转移性结直肠癌重要的治疗靶点。对于RAS及BRAF突变阴性的转移性结直肠癌患者来说，HER2扩增的检出率大约在5%左右。

　　存在这类异常的患者使用EGFR抑制剂的效果并不理想;一部分原本为EGFR突变的患者，正是因为发生了HER2扩增而逐渐出现对EGFR抑制剂的获得性耐药。但目前临床指南并未针对这类患者进行有针对性的治疗方案推荐。

　　目前，针对这一适应症的研究很多。此前曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗的临床试验当中曾取得28%的临床缓解率;曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的MyPathway试验当中取得了32%的整体缓解率，中位无进展生存期为2.9个月，中位总生存期为11.5个月。

　　当然还包括此次的图卡替尼+曲妥珠单抗方案，延长患者生存期的效果非常明显。越来越多的新药与新方案正投入临床研究之中，希望尝试新方案的患者也有临床试验项目可选了!

　　1、国研HER2靶点ADC之光-A166

　　A166是一款我国企业自主研发的新药，与T-DM1和DS-8201同为抗体-药物偶联物(ADC)。从结构上来说，A166是一款经过结构优化的第三代ADC，目前正在进行临床试验的适应症包括了胃癌、乳腺癌、肺癌等。

　　目前这款药物用于结直肠癌患者的数据尚未完善，但在2022年ASCO大会上已经公布了治疗乳腺癌患者的疗效。在Ⅰ期试验当中，A166治疗多线治疗耐药的HER2阳性乳腺癌患者，其中4.8 mg/kg治疗组患者的整体缓解率达到了73.9%，中位无进展生存期12.3个月。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.经组织学和/或细胞学确诊的晚期结直肠癌;

　　2.HER2扩增;

　　3.既往接受至少一线治疗(含曲妥珠单抗等)后疾病进展或不耐受的患者;

　　4.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　2、国研新药-ST-1703片

　　ST-1703片是由赛特医药自主研发的具备全球知识产权权益的小分子酪氨酸激酶抑制剂，临床拟用于治疗HER2阳性晚期实体瘤。ST-1703能够穿过血脑屏障，与曲妥珠单抗相比有较好的入脑活性，在脑部病灶的治疗中有较好的潜力，尤其有望成为一种脑转移患者的新疗法。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.年龄18~80岁;

　　2.Ⅰ期：HER2阳性的晚期恶性实体瘤，标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗;

　　Ⅱa期：HER2阳性晚期乳腺癌，包括乳腺癌脑转移(包括脑实质转移和脑膜转移)的患者，或其它HER阳性晚期恶性实体瘤(包括结直肠癌等)患者，经标准治疗失败;

　　3.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　3、靶免联合、HER低表达也能尝试-MRG002/HX008

　　在这个组合当中，MRG002是一款HER2靶向的ADC，目前已在中国完成用于HER2过度表达实体瘤的Ⅰa期剂量递增阶段试验，用于HER2低表达及过度表达乳腺癌、尿路上皮癌及胆道癌的Ⅱ期临床试验也已经启动，除此以外，其治疗胃癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验也应在美国及中国同步启动。

　　HX008则是一款人源化PD-1单克隆抗体，目前拟用于治疗黑色素瘤以及MSI-H/dMMR的实体瘤，两个适应症均已经向国家药监局(NMPA)提交了申请。目前其在研适应症包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、肝癌以及膀胱癌等。

　　这两款新药的组合，在HER2阳性以及HER2低表达的患者当中都具有一定的治疗潜力。

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1.经组织学和/或细胞学确诊的晚期恶性实体瘤;

　　2.HER2低表达(IHC 1+或2+，且FISH-);

　　3.既往至少经过一线标准治疗进展，或者不能耐受标准治疗;

　　4.详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　重点提示

　　1.正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2.部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。

　　小汇有话说

　　结直肠癌是除肺癌与乳腺癌之外最常见的癌症，也是仅次于肺癌的、导致每年死亡人数第二多的癌种。每年有超过100万的患者因确诊了这类癌症而开始寻求治疗，但受限于以往靶向药物研究的发展，其中大量的患者，其实是找不到最合适自己的药物的。

　　为结直肠癌奠定了靶向治疗基础的是EGFR抑制剂，尤其是其中的帕尼单抗(2005年获批)以及西妥昔单抗(2006年获批)。不过随着靶向治疗的发展，越来越多驱动基因突变类型的结直肠癌患者，也找到了适合自己的精准治疗方案。

　　如果大家希望尝试匹配适合自己的新药临床试验，可以咨询基因药物汇获取帮助。