肺癌第四代靶向药有哪些

　　大家苦苦等待的第四代肺癌靶向药纷纷登场啦!EGFR+、ALK+的病友们有救了

　　在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊。而EGFR和ALK突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者，随着一代、二代、三代靶向药物的研发上市，众多的病友可以免于痛苦的化疗，靠着一代代的靶向药活过了5年、10年。

　　目前，EGFR+、ALK+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼和劳拉替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对3代药物治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，疗效并不乐观，全球的目光都聚焦在第4代靶向药上。

　　奥希替尼耐药的患者通常会出现突变类型

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR、ALK突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　肺癌四代药物纷纷登场

　　近两年，针对EGFR和ALK的四代靶向药纷纷登场，给病友们带来新的曙光!

　　01、第四代EGFR靶向药--BLU945

　　BLU-945 是美国大名鼎鼎的blueprint(蓝印)公司研发的一种强效、选择性第四代EGFR靶向药。此前的研究证实，BLU-945可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。

　　最新的代号为SYMPHONY研究结果显示在奥希替尼耐药的人群中显示出振奋人心的疗效。

　　截至2022 年 3 月 9日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的(范围：25-400 mg QD) BLU-945 治疗。值得一提的是，大多数患者(79%)之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗，可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。

　　结果显示：

　　1.安全耐受性良好

　　BLU-945 在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性。

　　2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小

　　在经过大量预处理的患者中，较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。(1位接受 400 mg QD 治疗的患者中出现未经证实的 PR 1 。这位患者携带外显子 19 缺失、T790M 和 C797S 突变，之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药，接受BLU-945后响应良好)。

　　3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低

　　SYMPHONY 试验也是首批通过实时下一代测序分析血浆中ctDNA (肿瘤循环DNA)来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。

　　让研究人员感到惊喜的是，BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示， 83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降;

　　81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降。所有接受400mg QD的患者，T790M和C797S ctDNA均有下降，包括3例达到清除的标准(已检测不到)。

　　相比其他在研的第四代EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。我们也期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据，下一步就是早日获批上市，为奥希替尼耐药的患者带来救赎。

　　02、第四代EGFR靶向药--TQB-3804

　　TQB3804是国研的新一代EGFR抑制剂。不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变(19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S)，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变，堪称为"EGFR四代TKI"。

　　03、第四代EGFR靶向药--DAJH-1050766

　　DAJH-1050766也是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

　　这些耐药的患者可以尝试申请：

　　1.既往经现有疗法治疗后疾病进展或不能耐受、无法接受或缺乏标准治疗的晚期NSCLC患者(注：包括经检测或出具既往检测报告确认具有EGFR敏感突变、ALK阳性、ROS1阳性等基因异常的患者);

　　2.携带EGFR C797S突变和/或ALK阳性的晚期NSCLC患者：

　　　　①既往经EGFR-TKI抑制剂(包括以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI)治疗后疾病进展携带C797S的晚期NSCLC患者;

　　　　②一种或多种以上ALK抑制剂治疗失败或不耐受，或各种原因使用不了ALK抑制剂的患者，以及化疗失败或不耐受的患者;

　　　　③携带有EGFR和ALK共突变的患者。

　　04、第四代ALK靶向药--TPX-0131

　　TPX-0131是美国TurningPoint公司研发的第四代ALK抑制剂。可克服多种ALK耐药突变，尤其是SFM G1202R和复合突变L1196M/G1202R。

　　临床前试验显示TPX-0131 对抗 G1202R 的效力是劳拉替尼的 100 倍以上。目前正在ALK+ 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 临床试验中进行评估(NCT04849273) 。

　　05、第四代ALK抑制剂-NUV655

　　NUV-655是Nuvalent 公司研发的第四代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。这种新型的脑渗透性 ALK 选择性抑制剂可以克服目前可用疗法局限性。NVL-655 旨在在对第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂产生耐药性的肿瘤中保持活性，包括具有溶剂前沿 G1202R 突变或复合突变 G1202R / L1196M(“GRLM”)、G1202R / G1269A(“GRGA”)或 G1202R/L1198F(“GRLF”)。

　　细胞试验表明，NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人细胞系和Ba/F3细胞。同时，对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突变都高度敏感。动物研究中，NUV-655每日两次口服1.5mg/kg治疗，可使G1202R/L1196M突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小。而洛拉替尼(每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次)治疗只能起到一定的抑制作用，小鼠肿瘤仍然增长。

　　近日，美国Nuvalent公司宣布，其研发的第四代ALK抑制剂NVL-655于2022年6月9日开启ALKOVE-1 1/2期临床研究，首例肺癌患者已经成功接受治疗。

　　一代更比一代强!更多第4代靶向药在路上

　　除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，无论是国内还是国外，都在加紧研发第四代靶向药，相信病友们也能看到，我国的新药研发水平正以前所未有的速度迈向世界前列!

　　不仅是上面已经有初步数据的药物，还有多款药物在克服C797S、 G1202R等耐药靶点上初现曙光，期待这些国研好药也能取得卓越的数据，造福患者。