靶向HER2的抗体偶联(ADC)药物Enhertu(DS-8201)已经在30个国家上市,DS8201中国临床试验招募也正在进行中

　　2022年7月19日，欧盟委员会正式批准了阿斯利康(AstraZeneca)和第三一共(Daiichi Sankyo)的抗体-药物偶联物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)单药治疗方案，用于至少接受过一种抗HER2方案治疗的，不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

　　根据阿斯利康官方网站的报道，目前Enhertu已经在超过30个国家获得了批准或临床试验许可。目前，Enhertu已经被验证或有明确疗效的适应症，囊括了HER2高表达以及部分低表达的乳腺癌、胃癌、肺癌以及结直肠癌。

　　“耐药患者也能获益”和“对HER2低表达的疾病也有疗效”这两点，直接让Enhertu成为了一款划时代的HER2抑制剂。

　　当然，我们最关注的一点还是，这款药物已经于3月在中国提交了申请，上市进入了倒计时!

　　1、HER2低表达患者也能获益

　　2022年6月21日，NCCN乳腺癌指南更新，支持在HER2低表达的转移性乳腺癌患者的治疗中使用Enhertu。

　　Enhertu结构图

　　Ⅲ期DESTINY-Breast04试验评估了Enhertu(trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201)治疗HER2低表达乳腺癌患者的疗效，共纳入了557例乳腺癌患者。这些患者为HER2低表达患者，免疫组化评分为1+或2+，且不存在HER2基因扩增。

　　这些患者此前接受过至少1线、但不超过2线的化疗;其中激素受体阳性的患者，至少接受过1线内分泌治疗，且属于内分泌难治性疾病。

　　当前公布的结果分为两个部分：不论患者激素受体情况如何的一组数据，以及患者激素受体阳性的患者。

　　激素受体阳性+阴性

　　在所有激素受体情况的患者当中，接受Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期为9.9个月，中位总生存期为33.4个月;接受化疗的患者，中位无进展生存期为5.1个月，中位总生存期16.8个月。

　　激素受体阳性

　　在激素受体阳性(HR阳性)的患者当中，Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，中位总生存期23.9个月;接受化疗的患者，中位无进展生存期5.4个月，中位总生存期17.5个月。

　　这两组数据已经基本涵盖了所有HER2低表达的患者，不论激素受体是否阳性。这有两个重要的意义：一者，一部分三阴性乳腺癌(HER2表达比较低)的患者，可能能够摆脱“三阴性”带来的“魔咒”;二者，一部分激素受体阳性的患者，在对激素治疗耐药之后，很可能也能有靶向治疗选择。

　　自此，HER2靶点的ADC已经完全超越了HER2抑制剂曲妥珠单抗的成就，将HER2低表达的患者同样纳入适应症之内。再加上另一项试验当中，Enhertu完全超越了同为ADC药物的T-DM1，让我们对这类药物的潜力更加期待了——显然当前的成就并非终点，未来必定会有更令人惊艳的成果问世!

　　2、头对头试验,完全超越曲妥珠单抗

　　根据DESTINY-Breast03试验的结果，与T-DM1相比，Enhertu将患者发生疾病进展或死亡的风险降低了足足72%。

　　两者在缓解率上的差距非常明显，Enhertu治疗的患者整体缓解率为79.7%，T-DM1为34.2%。同为ADC药物，两者的缓解率竟然差了一倍有余!

　　无进展生存期方面的差异更明显。接受Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期为25.1个月，12个月无进展生存率为76.3%;而接受T-DM1治疗的患者，中位无进展生存期为7.2个月，12个月无进展生存率为34.9%。

　　除此以外，接受Enhertu治疗的患者，1年生存率为94.1%，T-DM1为85.9%。

　　3、非小细胞肺癌:缓解率55%,无进展生存8.2个月

　　Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)已经获批了乳腺癌和胃癌的适应症，除此以外，非小细胞肺癌以及肠癌的适应症也正在进行临床试验。其中非小细胞肺癌的中国中心临床试验项目正在招募患者，初治及经治患者均有机会参加，大家可以咨询基因药物汇了解试验详情或进行申请。

　　根据最近更新的DESTINY-Lung01试验结果，中位随访13.1个月时，接受Enhertu治疗的患者整体缓解率为55%，中位缓解持续时间为9.3个月，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期17.8个月。

　　DS-8201治疗案例

　　一位52岁的女性患者，无吸烟史，诊断为Ⅲb期肺腺癌(cT1bN3M0)。患者检测了EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变以及MET外显子14跳跃突变，均为阴性，且PD-L1表达低于1%。

　　患者接受了同步放化疗，尝试了四种全身性治疗方案，其中还包括免疫检查点抑制剂方案(阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;雷莫芦单抗+多西他赛;培美曲塞;白蛋白紫杉醇)，但最后的结果都是复发。

　　患者的疾病快速进展，直至呼吸出现困难、严重癌痛、恶病质，需要长期服用阿片类药物止痛。此时患者的体能情况已经非常的差，ECOG评分为3分。

　　孤注一掷下，患者再次接受了二代测序，这一次，检测到了HER2外显子20插入突变(M774-775ins)以及HER2扩增，患者终于有可用来指导靶向治疗的驱动基因突变了!

　　当时，Enhertu还未在日本获批(患者是日本人)，但考虑到患者危重的情况，以及Enhertu在这类疾病治疗当中的潜力，药企给了她一个自费用药的机会。

　　不负众望的，接受治疗11天，患者的CT影像当中原发肿瘤开始缩小，肺转移病灶缩小、胸腔积液有了明显的改善;治疗13天，患者不再需要吸氧，体能获得明显改善，ECOG评分从3分变为1分;治疗23天后，患者甚至不需要继续住院了!

　　又是一次复查二代测序“救命”的案例。由此可见，如今的癌症治疗、尤其是非小细胞肺癌的治疗，有没有驱动基因突变是一个非常重要的“坎”，只要能找到突变，患者获得良好治疗的概率将有质的提升。

　　DS8201中国临床试验

　　目前Enhertu的部分中国中心临床试验项目正在推动，如果大家希望了解更多信息，或尝试这类项目，可以咨询基因药物汇了解详情。

　　●组织学证实非鳞状局部晚期、或转移性NSCLC

　　●受试者必须未接受过局部晚期或转移性疾病的姑息性全身治疗

　　●经证实的合格HER2外显子19或20突变

　　●必须获取肿瘤组织样本，送至中心实验室进行检测

　　●至少有一个根据RECIST 1.1标准判断的可测量的病灶