CART联合PD1治疗恶性胸膜间皮瘤疗效惊艳

　　1年存活率高达83%!CAR-T联合PD-1挑战恶性胸膜间皮瘤,疗效惊艳

　　2021年11月，来自美国的医学研究者们发布了一项CAR-T联合PD-1抑制剂的临床试验的I期结果在知名《Cancer Discovery》杂志上，主要阐述了以间皮素为靶点的自体CAR-T细胞与帕博利珠单抗(pembrolizumab，商品名Keytruda)联用治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的临床疗效。

　　间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。由于其与肿瘤的迁移密切相关，因此可作为一个很好的肿瘤治疗相关靶点。

　　间皮素高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌以及胆管癌等(图片来源 PNAS)

　　在此项临试验中，共纳入27例患有胸腔肿瘤的患者接受治疗，其中转移性肺腺癌1例，转移性乳腺癌1例，其余均为恶性胸膜间皮瘤患者。

　　27例患者中，有23例恶性胸膜间皮瘤患者在CAR-T治疗前进行环磷酰胺预处理，其中有18例患者接受CAR-T联合pembrolizumab治疗，5例仅接受CAR-T治疗。值得一提的是，所有患者均接受过一轮既往治疗，33%的患者接受过≥3轮的既往治疗。

　　需要指出的是，恶性胸膜间皮瘤是一种PD-L1表达及肿瘤突变负荷均较低的恶性肿瘤，前期的临床试验也证明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制剂的单药治疗。

　　入组的患者从确诊到接受CAR-T治疗平均间隔6.1个月，从CAR-T治疗到开始帕博利珠单抗治疗平均间隔6周。令人惊喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T剂量范围内，研究人员并没有发现剂量限制性毒性。没有患者出现二级以上细胞因子风暴、神经系统毒性、及脱靶导致的副作用。

　　在确保安全性和持续性良好的细胞制品的前提下，临床效果也让人格外惊艳!

　　23例接受治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中，CAR-T治疗后的中位生存期为17.7个月，一年存活率为74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠单抗联合治疗的患者中，中位生存期达到了23.9个月，一年存活率为83%。

　　更惊人的发现是，靶向间皮素的CAR-T疗法有望在恶性胸膜间皮瘤患者中实现长期的疾病缓解。在治疗后第4~6周的影像检查中(n=16)，有12.5%的患者的疗效达到了部分缓解，56.3%的患者为疾病稳定。在疾病稳定或部分缓解的患者中，有8名患者能够维持疾病状态超过6个月。

　　23例恶性胸膜间皮瘤患者疗程及疗效

　　目前，该研究团队正在开展针对上述疗法的临床II期试验。在II期试验中，研究人员使用了最大试验剂量6×107/kg作为CAR-T给药剂量，并规定CAR-T给药四周后开始帕博利珠单抗联合治疗，让我们拭目以待更好的临床数据公布!

　　靶向MSLN(间皮素)的CAR-T细胞疗法及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者，有意向的间皮瘤患者及其他实体瘤患者可通过无癌家园医学部提交病理报告、治疗经历及住院小结等资料初步评估是否可以采用此疗法。

　　CART联合PD1治疗病例

　　患者A：一名 76岁的上皮样恶性胸膜间皮瘤患者仅使用 CAR-T细胞疗法就使靶病变减少28%(如图)，随后在PET扫描和CT扫描上出现完全代谢反应，帕博利珠单抗治疗后靶病变减少78%(如图)，这种反应持续了26个月。患者的血清SMRP(间皮素相关蛋白)水平保持在基线水平，患者功能保持良好。

　　患者A的治疗反应

　　患者B：一名双相恶性胸膜间皮瘤的72岁患者，观察到PET扫描和CT扫描的部分缓解相似的完全代谢反应(mRECIST;目标病变减少 40%)，如图所示。这种反应在没有其他治疗的情况下持续了16个月，患者功能正常，体重增加并保持不变，血清SMRP水平也保持在基线水平。

　　患者B的治疗反应

　　患者C：一名患有晚期 4 期疾病的上皮样 MPM 患者在胸腔内注射 CAR-T细胞联合疗法后 71 天接受了胸腔和脊柱姑息性放射治疗以治疗疾病进展。患者进一步的临床过程显示，100 天后，与外周血中重新检测到CAR-T细胞相关的胸部肿瘤减少。

　　患者C的治疗反应

　　患者D：一名患有上皮样MPM的 70 岁患者，疾病复发并伴有广泛转移(先前的 4 条治疗线)接受了CAR-T细胞联合pembrolizumab治，mRECIST发现靶病灶减少。

　　患者D的治疗反应