晚期胃癌治疗,4大细胞免疫疗法治疗胃癌为晚期患者带来生存突破

　　所谓“十胃九病”，说的是10个人里面9个都有胃病!同时，中国也是胃癌的发病大国。据统计数据显示，我国胃癌每年新发病例约为68万例，占了全球发病的一半左右，且大部分患者诊断时已为进展期胃癌，患者的生存面临着严峻的考验。

　　近年来，胃癌的治疗取得了重大突破，除了众多靶向药物的研发问世，多种全新的免疫治疗方案也为晚期胃癌患者带来了优于化疗的更好选择!

　　比如，2021年5月FDA刚刚批准的派姆单抗、曲妥珠单抗、含氟嘧啶和含铂化疗的一线联合治疗HER2阳性胃癌或GEJ腺癌患者，这种免疫联合疗法对比标准治疗和安慰剂，客观缓解率显著提升(74.4%vs51.9%);完全缓解率更是翻了3倍以上(11.3%vs3.1%)。

　　2022年6月，国研创新药物PD-1抑制剂信迪利单抗注射液(达伯舒)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗，显著优于化疗。

　　除此之外，研究人员仍在不断尝试效果更好的免疫疗法，利用自身免疫细胞杀灭癌细胞的方式已经取得了重大突破!

　　一、晚期胃癌完全缓解!中国成功研发实体瘤CAR-T疗法

　　Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胃癌或胃食管结合部癌中，高达60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。

　　在今年的ASCO大会上，中国研究团队公布了CT-041在中国和美国两项重磅研究的新数据。值得胃癌病友们振奋的是，在经过大量预处理(临床上已经接受多种抗肿瘤治疗)的晚期胃癌患者中，有一位非常幸运的患者，接受CAR-T疗法的治疗后达到了完全缓解(肿瘤病灶完全消失)，不得不说，这项国研的创新疗法给胃癌患者带来了新的曙光!

　　美国数据显示：截至2022 年 5 月 6 日，已有 14 名CLDN18.2阳性患者入组(其中包括5 名 胃/胃食管交界癌，9 名 胰腺癌)，值得一提的是，这些患者之前接受过 3 线治疗方案，临床上已经没有更好的治疗方案。

　　在胃/胃食管交界癌亚组中，据报道客观缓解率 (ORR) 高达 60%，1名患者达到完全缓解 (CR)。此外， 80%(5 名中的 4 名)的患者病情稳定，肿瘤不同程度缩小。

　　中国数据显示：在迄今为止最大的实体瘤临床试验中，CAR T 细胞疗法对实体瘤表现出前所未有的疗效!

　　截至2021年12月22日，14名符合条件的胃/胃食管交界癌患者入组Ib期实验。值得注意的是，这些患者中57.1%有≥3个转移器官，92.9%有腹膜播散，并且大多数患者(85.7%)曾接受过 2 次不同方案化疗，35.7% 的患者曾接受 PD-1/PD-L1 抑制剂。

　　在第一次 CT041 输注后，14 名患者中有 8 名在第一次肿瘤评估中实现了部分缓解，客观缓解率高达57.1%，疾病控制率(DCR)为78.6%!

　　截至截止日期，7名患者仍存活。

　　此外，截至公告发布之日，CT041是全球唯一一个以 CLDN18.2为靶点的 CAR T 细胞候选产品，目前正在进行已被美国 FDA、中国NMPA 和加拿大卫生部 IND/CTA 批准的临床试验。

　　这次数据之所以国内外专家一致认为卓越出色，是因为历史数据显示，对于既往至少2线治疗失败的 胃/胃食管交界癌患者，化疗的有效率仅为4%～8%，抗PD-1抗体的有效率也仅为11%，这些疗法的中位无进展生存期(mPFS)限制在1.6~2.6个月，总生存期(OS)不超过6个月。而CT041对于二线治疗失败，甚至是PD-1治疗失败后的客观缓解率还能高达约60%，创下了三线治疗有效率的最高记录，为晚期胃癌患者打开了一扇希望之门!

　　一图读懂CAR-T细胞工作原理

　　这张图片形象的展示了CAR-T疗法的工作原理：细胞工程技术对杀手T细胞进行基因编辑，在T细胞表面产生名为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质。这张图就是CAR，它在T细胞膜上插着，细胞外的灰橘色小导弹一样的装置就是肿瘤抗原识别区，细胞内部的蓝色香肠是刺激信号区域。当装了“GPS”导航的小导弹找到癌细胞表面的抗原并与之结合时，刺激区接受到信号之后启动杀敌模式，精准清除癌细胞。

　　二、喜讯!国内首个MTCA-CTL细胞免疫疗法获批临床实验

　　近期，首款MTCA-CTL实体瘤细胞治疗药物KACM001自体淋巴细胞注射液产品也获得中国药监局批准正式开展临床试验(受理号：CXSL2200052)，拟联合替吉奥/奥沙利铂或顺铂治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌。这意味着暨传统手术、放化疗后的全新生物免疫疗法距离正式获批上市的脚步越来越近啦!

　　图源：CDE官网

　　什么是MTCA-CTL疗法

　　人体的免疫防御机制主要依靠体内的白细胞军团，作为白细胞的一种，T细胞有着不可替代的作用，它们是人体里面的特种兵，一旦收到癌细胞的信号，就会发起攻击，杀灭癌细胞，因此，它也被称为“杀手T细胞”。

　　MTCA-CTL免疫疗法是新一代的细胞免疫治疗技术，通过在体外培养扩增患者自身的特异性免疫杀伤T细胞后，回输到人体内，直接杀伤肿瘤细胞并激发机体抗肿瘤免疫效应，从而达到治疗肿瘤的目的。与无抗原特异性，杀瘤作用较弱的传统细胞免疫疗法相比，全新一代MTCA-CTL兔疫疗法加入多种特异性抗原，具有更加精准靶向的杀瘤作用，并能够产生免疫记忆，诱导长期高效的肿瘤活性。KACM001是国内第一个基于MTCA-CTL技术治疗实体肿瘤的细胞药，目前拟联合化疗治疗晚期不可切除/转移性胃癌，也是目前国内首个联合一线治疗方案，针对胃癌治疗的1类新药。

　　胃癌全新NK细胞疗法获得FDA双重认定

　　CYNK-101 就是由特定类型的免疫细胞 NK 细胞制成，CYNK-101 是一种同种异体、现成的 NK 细胞产品，来源于人胎盘造血干细胞，经过基因修饰以表达高亲和力和抗切割的 CD16 (FCGRIIIA) 抗体来增加NK细胞杀伤活性。

　　临床前研究表明，加入抗体的新型NK细胞CYNK-101 在体外显示出针对淋巴瘤细胞的强大杀伤活性。研究人员认为 CYNK-101 通过增强抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 在体内发挥作用，从而提高功效。

　　近期，CYNK-101用于与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的新策略有望给这部分患者带来更长的生存期。

　　2022年1月，FDA授予全新的细胞疗法-基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞CYNK-101疗法快速通道资格!

　　2022年2月15日，FDA再次为这款NK细胞疗法加冕!授予CYNK-101疗法孤儿药资格，与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者!

　　四、治疗1年全身肿瘤消退!首位接受新型癌症疫苗的晚期胃癌患者持久缓解

　　2022年6月，国际重磅期刊《Nature》子刊上的公布的一项新抗原疫苗研究引起了巨大轰动。一位晚期转移性胃癌患者首次接受了 Neo-MoDC(个性化新抗原负载树突状细胞)疫苗和PD-1治疗后，病灶完全消失并持续长达25个月，这是已知的第一项在胃癌中通过基于新抗原的 DC 疫苗和PD-1治疗实现完全和持久肿瘤消退的研究结果，具有里程碑式的意义!

　　全新的癌症疫苗是一种个性化的载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗，称为Neo-MoDC，新型癌症疫苗能够充分调动免疫系统：树突细胞(DC)识别癌抗原-呈递抗原激活T细胞--促进T细胞富集-调动T细胞对癌细胞清除，最终完成对全身癌细胞一系列精密而强大攻击。

　　这种全新的疗法需要对肿瘤组织标本进行全外显子测序，随后确定了患者的HLA(人类白细胞抗原)类型。根据预测的这些突变肽与患者的HLA I类等位基因的结合亲和力，最终鉴定出具有最高亲和力的可溶性突变表位，制备出专门针对她体内癌细胞的个性化新抗原树突细胞癌症疫苗。

　　M女士顺利的接受了参加了新抗原疫苗的临床实验。

　　5天后，M女士的CA-125 水平从 596 迅速下降至 64 U/ml;

　　两周后，恶性腹水消失，临床影像学检查显示转移性锁骨上淋巴结转移体积缩小约30%;

　　两个月后，所有转移淋巴结均减小到 < 1cm，评估结果显示在淋巴结中达到完全缓解 (CR) ，卵巢转移病灶的长径减少了20%;

　　在初次接种疫苗后的第 231 天，影像学检查表明M女士所有病变完全消退;

　　联合治疗期间第389天，CT扫描显示卵巢转移病灶也完全消失;

　　后续的 CT 复查显示，截至文献发表时(2021 年 10 月)，完全消退已超过25 个月。

　　d右侧卵巢病灶第 231 天完全消退。

　　e治疗期间黄色箭头代表转移在肺部等位置的靶病灶。蓝色箭头表示完全消退的靶病灶。

　　这项结果表明，新抗原疫苗Neo-MoDC 和 PD-1 在联合治疗中可能会相互增强疗效，达到更好的治疗效果，也为转移性胃癌及其他肿瘤类型提供了全新的免疫联合治疗方案。想咨询肿瘤新抗原疫苗的最新进展，可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至全球肿瘤医生网医学部进行详细评估。

　　肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是以CAR-T为代表的过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。

　　参考文献：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9166775/