KRAS突变靶向药索托拉西布(AMG510、Sotorasib)正在逐步攻克KRAS基因突变这一难治靶点

　　RAS突变是最常见的致癌突变，大约1/3的人类癌症与这一突变相关，其中占比最高的亚型就是KRAS。而KRAS又是所有致癌突变当中，药物研发最困难的之一，在其被确定为致癌突变之后的三十年里，几乎没有可以应用于临床的进展。

　　而索托拉西布(Sotorasib，AMG-510)的诞生打破了这个桎梏，让KRAS突变的靶向治疗成为了可能。

　　索托拉西布治疗数据

　　从诞生至今，索托拉西布已经以单药治疗方案，在非小细胞肺癌、结直肠癌以及包括胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤在内的多类实体瘤的治疗当中取得了不错的效果，其中非小细胞肺癌适应症已经获批。

　　1、非小细胞肺癌

　　最新更新的数据截至2022年2月22日，中位随访时间为24.9个月。结果显示，接受索托拉西布治疗，患者的2年生存率达到了32.5%，全面超过了既往的治疗方案!

　　既往非鳞状非小细胞肺癌患者的二线治疗方案，例如多西他赛联合或不联合雷莫芦单抗方案，治疗患者的2年生存率大约在15%~22%左右，索托拉西布方案的优势非常明显。

　　结合既往的研究数据来看，索托拉西布治疗的整体缓解率达到了40.7%，中位缓解持续时间12.3个月;患者1年生存率为50.8%，2年生存率为32.5%。

　　此前，Ⅰ期剂量递增及拓展阶段，索托拉西布治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为32%，疾病控制率88%;至治疗6周时，71%的患者出现了任何程度的肿瘤缩小;中位缓解持续时间为10.9个月，中位无进展生存期为6.3个月。其中，接受960 mg剂量治疗的患者，整体缓解率为35%，疾病控制率为91%。

　　Ⅱ期试验阶段，索托拉西布治疗的整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为10.0个月，中位无进展生存期为6.8个月。

　　一位55岁的女性非小细胞肺癌患者，接受了索托拉西布的临床试验。治疗前，这位患者有2个体积较大的病灶，体积分别为19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。

　　治疗10周时，患者的病灶已经非常明显地开始缩小;至16周时，病灶缩小更加明显。

　　2、结直肠癌(大肠癌)

　　结直肠癌同样也是KRAS突变检出率较高的一个癌种。相比起非小细胞肺癌，结直肠癌患者对于KRAS抑制剂的需求更加特殊——因为这个癌种有帕尼单抗这种治疗手段，可以广泛用于非KRAS突变的结直肠癌患者。这是因为，帕尼单抗方案会因为患者存在KRAS突变而疗效降低，生存期甚至比化疗方案更短。

　　以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　索托拉西布的出现对于结直肠癌患者来说同样是一大喜讯。在Ⅰ期临床试验当中，用于至少接受过2种前线方案治疗的结直肠癌患者，索托拉西布治疗的整体缓解率为7%，疾病控制率为74%，中位缓解持续时间为5.4个月。

　　除此以外，在960 mg剂量组内，索托拉西布治疗的整体缓解率为12%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期为4.0个月。

　　3、其它实体瘤

　　除了非小细胞肺癌和结直肠癌两个主要适应症，Ⅰ期试验还验证了索托拉西布治疗其它实体瘤的疗效。整体缓解率为14%，疾病控制率为75%，其中胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者都有获益。

　　索托拉西布的推荐剂量

　　索托拉西布的推荐剂量为960 mg，每天口服一次(餐前或餐后)，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　若发生不良事件可能需要调整剂量，推荐的剂量减少水平如下：

　　首先减少到480 mg，每天一次;第二次减量至240 mg，每天一次。如果患者不能耐受每天一次240 mg的剂量，则停止使用索托拉西布治疗。

　　KRAS靶向治疗的里程碑

　　索托拉西布是首款正式获批上市的KRAS抑制剂，由于其结构以及作用位点的特点，是一款有针对性的KRAS G12C抑制剂。这款药物的研发历时在所有靶向药当中并不算久，可以说，凭借着出色的疗效以及独特、无可替代的适应症，索托拉西布迅速地从实验室走向临床。

　　而索托拉西布的“志向”又不止于此。即将于下个月在奥地利维也纳举行的2022年世界肺癌大会(IASLC2022)上，研究者将公布索托拉西布单药以及联合其它靶向药物治疗非小细胞肺癌的试验最新数据。

　　其中，名为CodeBreak 101的试验当中纳入了1054例KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，他们将被随机分入共计15个治疗组当中。这些治疗组所采用的治疗方案，囊括了目前KRAS抑制剂与其它药物的常见组合。

　　1、KRAS抑制剂+其它靶向治疗药物

　　RAS突变之所以能够导致多类癌症、并且在部分癌症当中检出率较高，非常重要的原因之一就是，RAS家族的蛋白质处于细胞功能的关键位置，它的异常，将导致细胞的许多功能发生异常。

　　基于这样的考虑，研究者将KRAS抑制剂与多类相关靶点的药物的联合方案纳入了临床试验当中，进行分析。

　　此项试验当中的新方案包括：

　　●索托拉西布+曲美替尼(BRAF V600E)

　　●索托拉西布+RMC-4630(SHP2抑制剂)

　　●索托拉西布+阿法替尼(EGFR/HER2抑制剂)

　　●索托拉西布+帕尼单抗(大分子EGFR抑制剂)±FOLFIRI

　　●索托拉西布+帕博西尼(CDK4/6抑制剂)

　　●索托拉西布+依维莫司(mTOR抑制剂)

　　●索托拉西布±曲美替尼(MEK1/2抑制剂)+帕尼单抗(EGFR抑制剂)

　　●索托拉西布+Mvasi(Bevacizumab-awwb，贝伐珠单抗类似物)+FOLFIRI/FOLFOX

　　●索托拉西布+TNO155(SHP2抑制剂)

　　●索托拉西布+阿法替尼(EGFR/HER2抑制剂)+洛哌丁胺

　　2、KRAS抑制剂+PD-1/L1抑制剂

　　在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。

　　分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益要超过传统化疗。

　　换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。

　　而在这项试验当中，研究者将KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1等免疫治疗药物结合起来共同使用，期望能够获得更好的疗效。

　　此项试验当中的新方案包括：

　　●索托拉西布+AMG-404(PD-1抑制剂)

　　●索托拉西布+派姆单抗(PD-1抑制剂)

　　●索托拉西布+阿特珠单抗(PD-L1抑制剂)

　　●索托拉西布+卡铂+培美曲塞+多西他赛+派姆单抗

　　新药尚未进入中国怎么办?多种渠道寻求治疗

　　目前，索托拉西布已经获得了FDA及欧盟等多个国家或地区的批准上市，但即使已经在这么多的国家得到了批准，都无法改变索托拉西布的临床试验在中国的推进速度比较慢的事实。

　　但是KRAS仍然是一个非常重要的靶标，尤其是对于非小细胞肺癌患者们来说，这一突变长期缺乏有效的治疗手段，患者生存期非常不理想。国内的药企同样将这一靶点的药物视为研发重点，已经有多款新药的临床试验开始公开招募患者。

　　遇到这种未上市的新药，患者应该怎么办呢?

　　第一，根据2019年更新后的《药品管理法》，在国外上市的新药，部分情况下，在国内使用可以不被视为“假药”了。

　　针对这一策略，我们国家已经在部分地区建立了“医疗先行区”，让患者能在国内合法地获得并使用国内尚未上市的进口药。限于篇幅，具体政策我们在这里不做赘述，如果大家有需要，可以联系基因药物汇咨询相关的信息。

　　第二，患者可以选择接受临床试验，或者同类药物的临床试验。

　　以索托拉西布为例。目前这款药物还没有踏入中国市场，但国产的同类型药物的临床试验可完全不少。这些药物是已经经过了早期验证，并且有专门负责的专家实时监控患者的疾病发展，绝不会放任病情发展至无可挽回的地步。希望参加临床试验的患者，可以联系基因药物汇，经过医学部初步评估，筛选有机会申请的新药临床试验项目。

　　第三，患者可以选择国内、国际的专家会诊，由国内外权威专家提供治疗指导。

　　国内专家更加了解国内癌症治疗的前沿手段、更熟悉国内患者实情，而经过FDA批准并应用多年的药物，国外专家的用药经验会更加丰富一些。如果患者的需求强烈，也可以寻求国内外专家的会诊。由这些权威的专家、患者自己的主治医生以及患者或家属三方共同讨论，结合患者的病情与实际需求，真正做到“多学科团队诊疗”，为患者分析出最合适的用药方案。

　　这三类方法适合不同的患者，只要选择得当，基本不会存在优劣之分，患者们可以结合实际需求选择。不论是想参加国产药物的临床试验，还是希望了解外国专家会诊的方案，都可以联系我们，中心的老师们非常荣幸能够帮助癌症患者们寻找一种更优质的方案。