非小细胞肺癌EGFR治疗,EGFR基因突变检测怎么做,EGFR基因突变怎么治疗,EGFR耐药后如何治疗

　　我们先来看几组数据：

　　2020年，世界癌症死亡患者数量995.8万，新发癌症数量1929.3万，这两个数字之间的比值(死亡率与发病率比值，能够反映疾病的临床预后)是0.516;

　　2020年，中国癌症死亡患者数量300.3万，新发癌症数量456.9万，这两个数字之间的比值是0.657;

　　2020年，世界肺癌死亡患者数量179.6万，新发患者数量220.7万，这两个数字之间的比值是0.814;

　　2020年，中国肺癌死亡患者数量71.5万，新发患者数量81.6万，这两个数字之间的比值是0.876。

　　死亡率与发病率比值，计算时采用新发癌症病例总数与死亡人数计算比值，这个数值能够反映疾病的临床预后情况。整体来说，我国的癌症患者预后稍微低于世界平均水平;但是在肺癌这个单项上，我国患者的预后竟然已经基本与世界平均水平持平了!

　　这是为什么呢?

　　61%的肺腺癌患者,有"特效药"

　　大约85%~90%的肺癌分型属于非小细胞肺癌，其中肺腺癌的占比又有约60%~70%，可以说是肺癌当中占比最大的一个群体。

　　我们常说不同国家、不同地区、不同人种的群体，罹患的癌症也有一定的差别，有独特的流行病学特征。举例来说，美国肺腺癌患者的EGFR突变率稍高于10%，而中国肺腺癌患者的EGFR突变率超过60%!

　　恰好EGFR抑制剂的研究成果也是非常丰富的，药物众多，疗效出色。这也不意外，很多专家将针对EGFR这个突变和对应的靶向治疗药物EGFR抑制剂，称作是“上帝送给东方人的礼物”。

　　别的不说，对于EGFR突变患者们，当年力排众议、坚持将易瑞(吉非替尼)沙引入中国并进行临床试验、后续推动其进入医保的吴一龙教授，肯定是一位当之无愧的“救命恩人”。

　　从2005年吉非替尼在中国获批至今，EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。这一次，我们以EGFR突变非小细胞肺癌的治疗为主题，为这部分患者们提供一些有价值的“解决方案”。

　　EGFR突变的非小细胞肺癌应该如何治疗?第一代和第三代的EGFR抑制剂该如何选择?哪种治疗方案更替有希望获得更长的生存期?除了常见的敏感突变亚型，其它亚型的患者还能够怎样治疗?

　　Q1、检测什么靶点?只在刚确诊的时候测就够了吗?

　　在EGFR基因的外显子18、19、20、21上，所有拥有确定的或潜在的临床意义的突变，都要检测。专家指出，最好采用二代测序(NGS)检测。

　　指南当中将EGFR外显子19缺失(ex19del)和L858R突变单独列了出来，这两类突变就是我们所说的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%，L858R约占40%，所以也被称为“常见突变”。

　　除此以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”，多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在罕见突变当中，占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也被写入了指南，有了标准的靶向治疗方案。

　　即使是其它的突变亚型，对于治疗也有很大的参考意义。有机会的话，患者最好使用组织进行检测，如果缺乏组织样本，用血液进行检测也是有帮助的。

　　不论患者最初确诊时的检测结果是否存在EGFR突变，在每一个病情进展或者耐药的阶段，重新检测EGFR基因的状态，都是有价值的。一些案例当中，患者首次确诊时EGFR状态为阴性，但在接受一个阶段的化疗之后，EGFR转为阳性，同样可以接受靶向治疗!

　　一个案例：一位45岁的女性患者，确诊时全身多处溶解性骨病变，确诊为纵隔/锁骨上淋巴结、骨、肺右下叶以及双侧结节转移。

　　最初经聚合酶链反应(RT-PCR)检测，患者的EGFR突变呈阴性，也就是不存在EGFR突变，因此患者接受了培美曲塞+卡铂+唑来膦酸联合方案治疗。

　　患者经历了4个周期治疗后达到了临床部分缓解，此后继续接受了2个周期的铂类双药化疗;但随后再接受2个周期培美曲塞维持治疗后，疾病进展。

　　此时，患者接受了基于血液的二代测序(NGS)液体活检，结果显示了EGFR外显子19缺失(ex19del)突变。因此，患者开始接受EGFR抑制剂阿法替尼的治疗，缓解持续15个月。

　　Q2、有EGFR敏感突变,用第一/二代药,还是第三代药?

　　根据目前更新的最新指南，不论是NCCN指南还是CSCO指南，都推荐患者一线选择第三代EGFR抑制剂奥希替尼。

　　不论检测到的EGFR突变，是否是第一代/第二代药物的敏感突变亚型，都推荐患者选择以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂!

　　可能有患者会觉得，我确诊之后先用第一代药或者第二代药，耐药之后再用第三代药，采用这样的序贯治疗模式，不应该活得最久吗?直接用第三代药，那这第一代和第二代的药物，不就浪费了吗?

　　这就是我们所说的，奥希替尼为EGFR突变非小细胞肺癌治疗所带来的颠覆性突破了。关注基因药物汇的读者，对于“1 3”“2 3”和“3 X”这一组序贯治疗肯定是已经非常熟悉。“1 3”的58.0个月、“2 3”的47.6个月都让人非常眼热，是序贯治疗模式当中的成功典范。

　　但是我们要这么想——确诊之后就使用第一代EGFR抑制剂，也就是一线治疗选择第一代EGFR抑制剂，大概只有70%左右的患者能够获益;在这些获益的患者当中，只有大约50%~60%是因为EGFR T790M这个“关守突变”而耐药、后续有机会选择奥希替尼二线治疗的;这部分患者当中又只有大约70%的患者会对奥希替尼治疗有响应。

　　几个数据折算下来，只有大概25%的患者能够有机会去争一下这58.0个月的“中位总生存期(半数患者能够达到的生存期)”。也就是说，实际上只有1/8的患者能够达到58.0个月!

　　一线使用第二代EGFR抑制剂也是同理。理想虽然美好，但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗，那效果也发挥不出来啊!

　　但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候，这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中，奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期，缓解率也达到了80%。这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的!

　　一个小Tips:关于盲试

　　由于EGFR突变真的很常见，再加上基因检测或多或少都会存在一些错误的概率，所以临床上还真有很多盲试成功的案例。

　　一名61岁男性，最初检测结果为EGFR突变阴性，一线培美曲塞+顺铂化疗获益4个周期、铂类双药2个周期后，同样也是在培美曲塞维持治疗时进展。

　　患者盲试了厄洛替尼+贝伐珠单抗的靶向治疗方案(9个周期后停用贝伐珠单抗，采用厄洛替尼单药方案治疗)，获益时间长达6年!至治疗第7年，患者出现了影像学进展，但是没有症状，也没有出现淋巴结转移，因此还在继续用厄洛替尼，一直治疗到了第9年。非常惊人!

　　但是我们仍然不太推荐大家随便盲试。现在的基因检测(尤其是二代测序)的准确度越来越高，跟十年前已经完全不能比了;再加上可用的靶向治疗靶点也越来越多，仅EGFR是阴性，患者完全可能还有其它可用的靶向治疗方案，盲试只是极少情况下的选择。

　　关于这方面，大家可以咨询基因药物汇，在专业医学顾问的帮助下选择基因检测方案，或寻找可用的临床试验项目。

　　Q3、有EGFR外显子20插入突变?

　　一线选择含铂化疗，不联合免疫检查点抑制剂以避免增加后续靶向治疗当中潜在的毒性;二线选择Amivantamab(JNJ-6372)或Mobocertinib(TAK-788)。

　　挺多患者问，明明有靶向治疗药物，为什么一线治疗还要选择化疗啊?不能直接用“疗效更好的药物”吗?

　　就目前的临床证据来说，一线选择化疗、二线再用EGFR/MET抑制剂的效果，是已经被证实的、疗效最好的方案。未来的试验能不能证实Amivantamab和Mobocertinib这两款药物在一线的疗效更好还是未知，临床治疗要讲证据、尽量少冒险或者想当然，所以目前推荐方案定为此。

　　同理的还有一些KRAS、MET等突变的非小细胞肺癌患者的治疗。我们不止一次遇到刚刚确诊、还未接受过化疗的患者前来咨询临床试验，其中许多突变还没有一线治疗的获批药物或临床试验，我们也会酌情建议患者先考虑标准治疗。

　　如果大家对此还有疑虑，或者需要专业人士协助评估病情，可以提交报告。

　　Q4、脑转移患者,选择哪种方案?

　　寡转移的，可以考虑采用手术或者放疗进行局部处理;全身治疗方案当中，最推荐奥希替尼。

　　我们曾经讲过这样一个经典的案例。这名患者是一位74岁的老太太，毕生从未吸烟，在一次检查中发现血液癌胚抗原水平升高，因此接受了胸部CT检测，并最终确诊为T4N1M1c，即ⅣB期肺腺癌。

　　患者的胸部CT扫描图像，肺部巨大的阴影以及周围的小结节非常惊人。

　　除了肺部的病灶，患者颅内的转移病灶也数量惊人，根据增强MRI的检查结果，病灶总共超过20个!属于非常典型的多发脑转移。

　　高龄、晚期、多发转移，这样的患者还有希望通过药物治疗达到缓解吗?事实上，在接受了仅仅5周的奥希替尼治疗之后，患者颅内的病灶，竟然完全消失了!

　　对于部分患者，尤其是将奥希替尼作为一线治疗方案的患者，脑部放疗完全可以推迟，甚至部分响应良好的患者根本不需要脑部放疗。

　　这说明，在某些特殊的情况下(比如患者可能很难耐受放疗，或颅内转移病灶数量过多等)，可以考虑先使用奥希替尼治疗。如果患者对于药物的响应良好，很可能奥希替尼的治疗能够为脑部放疗提供条件，或者直接凭借药物治疗完全消除病灶。

　　从脑转移的缓解率上来说，FLAURA试验证实了，奥希替尼治疗脑转移病灶的控制率比厄洛替尼和吉非替尼更高，穿过血脑屏障的能力更强。

　　Q5、一线治疗耐药,后续方案怎么选?

　　根据耐药突变类型来决定。

　　虽然现在已经不作为首选，但是仍有大量患者会在一线使用吉非替尼等第一代/第二代EGFR抑制剂。这部分患者耐药后发生EGFR T790M突变，可以选择包括奥希替尼在内的各类第三代EGFR抑制剂。

　　已经上市的几款药物都已经获批了二线治疗的适应症，疗效之间的差距并不算特别大，大家可以根据情况选择。

　　奥希替尼耐药后的患者，根据突变类型不同也会选择各种不同的治疗方案。

　　如果是奥希替尼一线治疗耐药，大约15%的患者会发生与EGFR相关的突变，其中包括C797S，L718Q，L792F和G796S等，以C797S最为常见。这部分患者仍有可能从第一代和第二代EGFR抑制剂的治疗当中获益。

　　至于耐药后发生其它突变的，例如MET扩增和HER2扩增等，目前的标准方案仍然是化疗。但是专家指出，这类患者应当优先考虑针对性的临床试验。直接选择化疗的生存期可能并不是最优的。

　　现在也有一些方案是只看“奥希替尼耐药”、不看耐药突变具体是什么的，例如Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)联合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib)的临床试验等。如果大家有兴趣，可以咨询基因药物汇了解试验详情。

　　Q6、EGFR抑制剂和免疫检查点抑制剂,怎么选?

　　不论PD-L1的表达情况，在有其它标准治疗方案的情况下，都不推荐EGFR突变(不论是否是敏感突变)使用免疫检查点抑制剂耐药治疗。因为对于这部分患者来说，免疫检查点抑制剂的疗效不好，副作用又更严重。

　　在一项派姆单抗(一种经典的PD-1抑制剂)的Ⅱ期临床试验中曾经招募过11例未接受过靶向治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，其中73%的患者PD-L1表达为强阳性(TPS≥50%)。

　　正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者，但实际的疗效却是，仅有1例患者对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%;再次进行基因检测，研究者们惊讶地发现，这名患者的前一次检测结果错了，他其实根本没有EGFR突变!事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0!

　　在这部分患者中，原本有64%属于EGFR抑制剂敏感性突变(包括EGFR 19缺失和L858R突变)，如果他们当初选择了靶向治疗，很可能会有完全不一样的治疗结局。这一方面凸显了基因检测对于免疫治疗结果预测的重要意义，一方面也说明了选对治疗方案对于患者的重要性。免疫治疗再好，也要用对适应症，否则一样毫无疗效。

　　除此以外，在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。EGFR突变患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，不仅疗效不尽如人意，副作用也更加严重。

　　很多其它临床试验也证实了这一点。奥希替尼联合得瓦鲁单抗(一种PD-L1抑制剂)治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%;吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。

　　一项Meta研究综合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三项试验的结果，最终得到结论，在EGFR敏感突变阳性的患者中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，甚至比不上使用多西他赛的疗效。

　　读完这篇总结，相信大家已经看到了当前临床上多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。

　　随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。

　　奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾?当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。

　　我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。