不吸烟的转移性肺腺癌怎么治疗效果更好

　　肺癌是每年新发患者数量最多的癌症类型之一。这众多的患者之间有着或多或少的差异，很多患者的病情更是错综复杂。如何针对每一名患者的情况施予治疗，是肺癌精准治疗的一大难题。

　　这一次，基因药物汇将与大家分享一个来自MD安德森癌症中心的Anne S. Tsao医学博士的案例讨论，带大家了解外国专家在治疗一些特殊类型的非小细胞肺癌患者时，系统的思路。

　　患者案例:无吸烟史患者,急于开始治疗

　　首先，这是一位64岁、无吸烟史的男性患者。患者因加重的疲乏、持续干咳以及轻度进行性呼吸困难，以及日常运动中胸部不适而前往就诊。在过去4个月中，患者的体重减轻了3.63公斤(8磅)。

　　患者有高血压和高胆固醇血症，均通过药物控制良好。他的家族中没有相关的癌症病史，从不吸烟。

　　听诊检查结果显示患者的右下肺呼吸音减弱;ECOG评分为1分;胸部CT提示患者肺右下叶存在一个3.5 cm的肿块，右侧有少量结节性胸腔积液;纵隔淋巴结受累。

　　PET CT结果显示患者有多处骨转移，包括椎骨和左肩胛骨;脑部MRI提示没有脑转移病灶。

　　最终，患者被诊断为ⅣB期肺腺癌。

　　案例给出的问题是，此时患者急于开始治疗，在假设临床试验不可用的情况下，应该为患者选择哪种治疗方案?

　　化疗还是免疫?这些因素必须考虑

　　Tsao博士给出了比较详细的分析。

　　首先，根据KEYNOTE-189试验的结构，针对PD-L1低于50%的患者，铂类化疗/培美曲塞联合免疫治疗的方案是有益的。但是这位患者没有吸烟史，且又是腺癌，有很大概率存在致癌驱动基因突变。

　　而驱动基因突变阳性的患者，对于免疫治疗的响应并不算理想，甚至部分突变患者接受免疫治疗的疗效较差，采用免疫三联疗法可能并不能取得真正理想的结果。

　　因此，患者接受了顺铂+培美曲塞双药化疗。此时完善的二代测序结果提示，患者存在EGFR外显子20插入突变(V769_D770insASV)。

　　接受化疗初期，患者达到了部分缓解。但4个月后，患者出现了背部疼痛和呼吸急促，症状急剧恶化。CT扫描显示疾病进展;复查脑部MRI，仍然提示无脑转移。

　　EGFR ex20ins:难治亚型,应当关注

　　EGFR外显子20插入突变(ex20ins)是一种相对比较罕见的突变类型，临床上并不常见。且由于部分基因检测方式对于ex20ins不够敏感，更多地需要依靠如二代测序等更先进的检测手段，因此可能很多医生对于这种突变亚型还比较陌生。

　　2022年的ESMO EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识当中提到了这样一句话，早期报告低估了EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的患病率。

　　主要限于当时检测的水平，我们一直认为ex20ins是一种比较罕见的EGFR突变亚型，占所有EGFR的2%~6%。但最近随着二代测序(NGS)的发展与普及，我们逐渐意识到，ex20ins的占比远比我们想象中更高，大约占所有已鉴定EGFR突变的12%。如果大家希望了解关于二代测序的详细信息，可以咨询基因药物汇。

　　在非敏感EGFR突变当中，大约50%左右(部分统计研究结果)为EGFR ex20ins突变。这部分突变的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制剂)治疗，整体缓解率8.7%，中位无进展生存期2.7个月;中国的现实世界研究结果也显示，患者接受各代EGFR抑制剂治疗的中位缓解持续时间为2.9个月，甚至不如化疗的6.4个月。

　　在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。

　　那么，对于这位患者来说，更合适的“二线治疗手段”，同样在不考虑临床试验的情况下，应该选择什么呢?

　　Tsao博士指出，对于这类型突变的患者，化疗+免疫的疗效并不理想。首先，EGFR和ALK阳性的患者对于免疫治疗并不敏感，其次EGFR突变阳性的患者接受免疫治疗时发生肺炎的风险更高。

　　当然，这不是说这部分患者就完全没有接受免疫治疗的机会，而是“获益的概率相对比较小、治疗期间发生不良事件的风险更高”，因此，使用的时候需要更深入地评估。

　　因此，对于这位患者来说，Amivantamab(JNJ-6372，JNJ-61186372)和Mobocertinib(TAK-788)都是非常不错的选择。

　　Amivantamab

　　适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌

　　日期：2021年5月22日

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　　相关临床试验及数据：

　　【CHRYSAILS试验】Amivantamab(JNJ-6372)治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　Mobocertinib

　　适应症：EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的非小细胞肺癌

　　日期：2021年9月15日

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　　相关临床试验及数据：

　　【NCT02716116】Mobocertinib治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为28%，中位缓解持续时间17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期24.0个月。

　　新药临床试验正在招募

　　如今，除了这两款药物以外，还有很多同靶点的药物，尽管还未获得上市批准，但已经在临床试验当中展现出了卓越的疗效。

　　举例来说，2021年WCLC上公布的试验数据，DZD9008二线及以上治疗的缓解率为38%;2021年ASCO上公布的数据，CLN-081二线及以上治疗的缓解率为50%;伏美替尼的初步试验数据，缓解率更是达到了70%;其它药物如JMT-101等，同样有非常出色的表现。

　　目前，这些新药的临床试验都在招募患者，从一线到2~4线都有临床试验项目。如果希望尝试这些方案，大家可以咨询基因药物汇了解详情。