结直肠癌靶向新药,KRAS抑制剂的新靶向治疗方案正在为结直肠癌患者带来新希望

　　结直肠癌是除肺癌与乳腺癌之外最常见的癌症，也是仅次于肺癌的、导致每年死亡人数第二多的癌种。每年有超过100万的患者因确诊了这类癌症而开始寻求治疗，但受限于以往靶向药物研究的发展，其中大量的患者，其实是找不到最合适自己的药物的。

　　为结直肠癌奠定了靶向治疗基础的是EGFR抑制剂，尤其是其中的帕尼单抗(2005年获批)以及西妥昔单抗(2006年获批)。这一次，基因药物汇将从结直肠癌EGFR抑制剂耐药当中最常见的KRAS突变入手，带大家了解一些非常值得结直肠癌患者尝试的、正在进行临床试验的靶向治疗新药。

　　EGFR抑制剂耐药?这类突变是关键

　　在研究帕尼单抗的过程中，研究者们发现了结直肠癌生物标志物的关键信息。其中，KRAS和NRAS突变导致EGFR抑制剂耐药的发现，成为了改写结直肠癌治疗常规的关键点。

　　许多研究已经证实，KRAS突变、以及范围更广的RAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的“耐药突变”。

　　在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　但KRAS由是结直肠癌中阳性率最高的突变类型，可以达到32%~40%。尤其是在帕尼单抗与西妥昔单抗的应用已经贯穿了结直肠癌的新辅助治疗、一线治疗以及后线、三线治疗的情况下，这部分类型的结直肠癌患者，生存期远不如EGFR突变、甚至是其它非耐药突变的患者。

　　KRAS突变常见亚型

　　好在，去年两款KRAS抑制剂震撼上市，先后获批了非小细胞肺癌的适应症，让结直肠癌的患者也看到了希望。

　　KRAS:新药新方案,疗效更新

　　这两款KRAS抑制剂，都曾经在非小细胞肺癌的治疗中取得成功，对于KRAS突变的实体瘤也有非常出色的潜力。在结直肠癌这一适应症上，尽管两款药物均尚未获批，但目前临床试验当中展现出的疗效已经非常出色，且进度飞快!

　　1、Adagrasib:控制率94%

　　Adagrasib(MRTX849)的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。

　　在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

　　2、AMG510:控制率76.2%

　　Sotorasib(AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

　　Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

　　KRAS+EGFR:缓解率几乎翻倍

　　使用KRAS抑制剂是一个不错的思路，但在结直肠癌的治疗当中，光凭借KRAS抑制剂的“力量”似乎还不足够。近期，使用KRAS抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，双靶向方案治疗KRAS突变结直肠癌的临床试验亚组公开了结果，联合方案的缓解率几乎达到了单药方案的两倍!

　　根据2021年ESMO大会上公开的结果，使用Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变结直肠癌的整体缓解率为22%，疾病控制率为87%;而使用Adagrasib联合西妥昔单抗，KRAS抑制剂+EGFR抑制剂的双靶向方案，整体缓解率为43%(最终纠正为39%)，疾病控制率为100%!

　　目前，这一方案将在进一步的Ⅲ期KRYSTAL-10试验当中得到验证，首先从美国地区开始招募，中国中心的临床试验也已经开启。大家可以联系基因药物汇了解临床试验详情，或提交病历资料接受入组评估。