NTRK抑制剂,广谱抗癌药拉罗替尼(Larotrectinib、维泰凯)治疗癌症肿瘤全身转移、颅内是个病灶,完全缓解

　　就在不久前，拉罗替尼(Larotrectinib，维泰凯®)在中国上市，将“NTRK抑制剂”和“实体瘤”这两个名词，再一次推上了热门。

　　最新一次公布数据的时候，拉罗替尼取得了75%的缓解率和35个月的无进展生存期，以及接近49个月的超长中位缓解持续时间的佳绩，仍然保持着“超高缓解率、超长缓解期”的“治愈系”表现。

　　目前，已经有超过40类癌症，被证实有机会从这类药物的治疗当中获益。而二代测序(NGS)为癌症基因检测带来的巨大提升，更是让一些原本敏感性很低的突变类型，同样能够被精准地检测出来。

　　这一次，基因药物汇和大家分享一位患者的病例。这位患者一度全身超过5个部位广泛转移、头部病灶超过10个，但依靠NGS检测发现了NTRK这个“钻石突变”，并得到了有效的治疗，最终病灶全部消失!

　　全身转移、颅内十个病灶?完全缓解

　　患者56岁，女性，乳头状甲状腺癌患者。2017年11月，患者因为手术不完全而接受进一步的治疗。

　　此后的一年多里，患者陆续接受了放射性碘(RAI)治疗，但转移病灶持续增大、快速进展;接受了唑来膦酸联合索拉非尼治疗，但持续6个月后疾病再次快速进展，并转移至脑部;针对颅内10个病灶进行了放疗(伽玛刀)，并继续接受乐伐替尼治疗，但5个月后仍然显示广泛转移进展。

　　此时这位患者，颈部和纵隔存在多处淋巴结转移，皮下组织和肌肉多处继发性病变，右侧肾上腺有新的转移病灶，肝脏和右侧胸膜多处转移;尽管之前接受过伽玛刀治疗，但大多数的脑转移病灶仍然存在。

　　从当时的标准治疗方案来看，患者已经没有进一步的方案可以使用了。但是此时，一款药物仍然力挽狂澜，拯救了这位患者。

　　2018年4月，患者使用头皮上的病灶进行了下一步测序(NGS)，发现了ETV6-NTRK3基因融合，符合拉罗替尼的用药要求!

　　患者开始接受拉罗替尼治疗。仅仅4周之后，患者再次复查了18F-FDG PET/CT扫描，结果显示，大部分病灶已经消失，肾上腺转移病灶体积明显缩小，仅剩下肺部和颈部淋巴结的转移病灶存在——接近完全缓解!

　　治疗8周后的复查，提示所有靶病灶完全消失;治疗7个月后的核磁共振检查提示所有脑转移病灶已经消失;治疗11个月后，完全缓解仍在持续，患者已经恢复到了完全正常的生活之中。

　　全身转移、颅内十个病灶?完全缓解!

　　传奇"广谱抗癌药",已经获批

　　拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)是首款获得FDA批准上市的NTRK抑制剂。2018年年底，这款被誉为“治愈系神药”的新药的问世，仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“广谱抗癌药”、“缓解率75%”等众多的光环，让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。

　　2022年4月13日，这款“治愈系”靶向药物也终于获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)的正式批准，在中国上市了!此次批准同时囊括了成年与儿童患者，可用于治疗NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

　　除了这位甲状腺癌患者，我们还有非常多的、各种各样癌种的患者凭借拉罗替尼治疗明显缓解、长期获益的案例。

　　29岁的肉瘤患者，化疗后持续进展，发现NTRK3-SPECC1L嵌合重排，参加拉罗替尼的临床试验，接受治疗后疗效长达3年;

　　81岁的高龄胰腺腺泡细胞癌患者，肝转移，多线治疗耐药，后续发生肝转移，检测发现SEL1L-NTRK1融合突变，开始使用拉罗替尼后一直缓解，至病例发布已经超过13个月;

　　患婴儿纤维肉瘤的婴孩，检测发现TPM3-NTRK1融合，别无选择之下参与了拉罗替尼的临床试验，接受治疗后病情迅速好转，仅5个月后病灶便全部消失;

　　还有另一位5岁的甲状腺癌患儿，尝试过手术和放射性碘等等疗法，在用尽所有方案之后尝试了拉罗替尼的临床试验，仅2个月，大部分的肿瘤就消失了;

　　病灶一度填满90%的肺，接受拉罗替尼的治疗，一个月恢复自主呼吸、三年无癌，创造了从90%到0的奇迹……

　　这些“奇迹”一般的案例，患者的癌种各自不相同，但是都凭借着拉罗替尼这同一款药物的治疗获得了明显而长期的缓解——这正是“广谱抗癌药”最大的特点之一，“异病同治”。

　　靶向治疗以及免疫治疗药物的诞生，代表着癌症精准治疗时代的开启，意味着人们对于癌症的治疗手段的认知，正式从器官和细胞的层面发展到了分子层面，创造了一种全新的癌症分类模式。原本不同的癌症，由于相同的驱动基因突变，可以被归于同一类。而广谱抗癌药的诞生正是这种分子层面研究不断发展的成果，为药物的研发与管理开创了全新的局面。

　　而对于癌症患者们来说，广谱抗癌药的问世带来的最大变革就在于，不论患者的原发部位是哪里，都能从这些药物的治疗当中获益，不必再等待每一个适应症逐步获得批准。

　　尤其是对于一些“小癌种”来说，由于患者数量少、临床试验项目少，原本等待一款新药上市遥遥无期，现在却可以因为“实体瘤”适应症而得到一款“救命药”了。

　　哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起

　　NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。

　　但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。

　　图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低;红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。

　　从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上;在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%;在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。

　　按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者(或患儿)，完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。

　　当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。

　　哪些患者应该检测NTRK融合突变

　　事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要检出存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。

　　除此以外，以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂，在各类型的癌症的治疗中，均展现出了非常出色的效果。

　　哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测

　　NTRK融合突变本身具有一定的特殊性，并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。

　　参考拉罗替尼的研发公司之一，德国拜耳公司(Bayer)专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站，能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多，包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术(NGS)等。

　　这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在，各有优劣。但就整体来说，基于RNA的检测方案，尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。

　　不过NGS检测的价格与其它方案相比有些昂贵，且各类NTRK抑制剂在国内获取的难度较大，患者仅能选择临床试验或出国治疗等方案，后续治疗很可能比较困难。大家可以根据自身的需求以及疾病特点，尤其是后续用药以及参与临床试验的计划来选择检测方案，也可以联系基因药物汇进行评估，在专业老师的指导下做出更合适的选择。

　　NTRK抑制剂的疗效如何

　　根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　除此以外，部分NTRK抑制剂还有一些独特的优势。比如恩曲替尼的入脑活性格外强大，治疗存在脑转移的患者，颅内病灶缓解率最高可以达到100%!

　　目前尚未完成患者入组，只有少部分数据公开的TPX-0005，当前缓解率也完全不输上述两款经典药物。可以说，NTRK抑制剂这整个“大家族”，能够获批上市的药物都是疗效非常出色的。

　　目前有哪些正在进行临床试验的NTRK抑制剂

　　拉罗替尼和恩曲替尼两款药物均有中国中心的实体瘤临床试验项目。不过目前，这两款药物的患者招募基本完成，剩余名额极少，但患者们仍可选择参与其它NTRK抑制剂的项目，享受同类药物的治疗。

　　目前正在进行临床试验或正在筹备临床试验项目的NTRK抑制剂，包括我国自主研发的第一代NTRK抑制剂AB-106、TL118，以及能用于治疗第一代NTRK抑制剂耐药患者的第二代NTRK抑制剂中进口药物TPX-0005、我国自主研发药物ICP-723、SIM-1803、HG030等。

　　其中，部分药物已经在前期临床试验中取得了不亚于拉罗替尼及恩曲替尼的出色疗效，大家可以联系基因药物汇-临床新药招募中心接受评估，根据自身疾病特点，在专业顾问的指导下选择合适的项目。