EGFR靶向药、KRAS突变靶向药、NTRK靶向药、MET靶点抑制剂,国内外多种肿瘤靶向药物再掀风暴

　　迄今为止，现代医学都尚未攻克“众病之王”——癌症，人类在对癌细胞发起前三波(外科手术、放疗、化疗)进攻后，意识到杀死癌细胞的同时也杀伤了正常的细胞，开始不断找寻新的治疗方法。那么，如何才能精准打击癌细胞，把对正常细胞的伤害降到最低呢?

　　人类的第四波进攻“靶向治疗”便应运而生。靶向治疗的药物是根据靶点来设计的，像钥匙和锁一样，一把钥匙开一把锁，这就是靶向治疗。不同于放化疗，靶向治疗属于精准治疗，有靶点就可用相应的靶向药物，疗效比较可靠，有效率高，起效较快，通常一两周就能看到效果。如果把化疗那种“杀敌一千自损八百”的方式比作“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就是精确制导的“远程导弹”!

　　图源摄图网

　　2005年，是靶向药进入中国的元年，自从易瑞沙(吉非替尼)进入中国市场后，十多年来，中国晚期肺癌患者中位生存期显著增长2.4倍，从此前的14.1个月延长到33.5个月，5年生存率从8%增长到18%，也是两倍之多。

　　更大的进步在于，靶向药物的副作用远远小于化疗，疗效则远胜化疗，提升患者生存期限的同时，生活质量也能得以维持。通俗来说，化疗是低效高毒，靶向药物则是高效低毒。

　　近期，癌症靶向治疗进展非常迅速，无论国内外，均有不少高效的靶向药纷纷获批上市或投入使用。就在2022年刚刚结束不久的美国肿瘤研究协会(AACR)年会上，众多备受癌友们关注的靶向药如雨后春笋般不断涌现，让无数癌友重新点燃生的希望。那么，今天无癌家园的小编就盘点下热门靶向药的最新临床研究。

　　"钻石"靶点——NTRK

　　NTRK之所以被称为“钻石”基因，首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，接受治疗的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。

　　国产新一代"不限癌种"靶向药ICP-723势头强劲

　　2022年4月11日，诺诚健华公布了ICP-723的临床前数据。研究结果显示， ICP-723可有效抑制TRKA、TRKB和TRKC的激酶活性(IC50值小于1 nM) 。ICP-723不仅在TRK驱动的肿瘤中显示出强大的体外疗效，还克服了第一代TRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变，如TRKA G595R和TRKC G623R/E。

　　体内药效研究进一步证明了ICP-723在动物模型中的强大抗肿瘤作用。在1 mg/kg剂量下，ICP-723对KM12肿瘤模型的抑瘤率(TGI)为89.5%。ICP-723具有较高的口服生物利用度，药代动力学参数总体良好。

　　ICP-723是我国自主研发的新一代NTRK抑制剂，可以治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。

　　2021年8 月31日InnoCare Pharma公司宣布其第二代泛 TRK 抑制剂 ICP-723 获得美国食品药品监督管理局(FDA)的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。

　　在2022年诺诚健华发布的主要财务业绩报告中也对ICP-723的疗效进行了公布。

　　截至 2022 年 2 月11日，在 I 期剂量递增试验中，共有 17 例患者接受了 ICP-723 的治疗，剂量为 1~8 mg，每天一次。安全性良好，没有观察到 剂量限制毒性(DLT)。17例患者中，5例患者确认为NTRK基因融合阳性，客观缓解率(ORR)为80%，其中部分缓解4例，疾病控制率(DCR)为100%。在4毫克及以上剂量组中，客观缓解率为100%。

　　作为一种新型小分子第二代泛TRK抑制剂，ICP-723具有强活性和高选择性，有望克服对第一代TRK抑制剂的耐药性，更好地造福患者。

　　(注：目前这项临床试验仍在招募中，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在NTRK1/2/3融合，可以马上联系无癌家园医学部申请是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电无癌家园医学部解读报告。)

　　重磅!横扫21类癌种的"传奇"抗癌药拉罗替尼在中国上市

　　作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，拉罗替尼于2018年11月26日被FDA批准上市，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗。

　　就在4月13日，我国的癌友们苦等了3年多的“传奇”抗癌药拉罗替尼(larotrectinib，硫酸拉罗替尼，商品名：Vitrakvi)终于获得中国国家药监局(NMPA)的批准上市，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。这表明，中国癌友们迎来了全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。

　　截图源于NMPA官网

　　据无癌家园之前的报道显示，这款“治愈系”抗癌药在2021年5月20日就已在国内递交上市申请并获受理，时隔近1年，这款抗癌药终于与国内的癌症患者见面，真的是可喜可贺!

　　截止到目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。

　　除了ICP-723、拉罗替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望!无癌家园特地为各位癌友们整理了目前正在招募的NTRK抑制剂的信息，希望给各位急于寻医问药的患者更多的治疗选择!

　　"钉子户"靶点——KRAS

　　KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　32.5%的患者生存超过两年!Sotorasib改写KRAS肺癌患者命运

　　Lumakras (sotorasib，AMG510)在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。又在2021年5月28日被FDA批准用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

　　在2022年AACR年会上，研究者报告了Sotorasib治疗KRAS G12C突变患者的最新长期随访数据，验证了Sotorasib对于患者的长期益处。

　　最新更新的数据截至2022年2月22日，中位随访时间为24.9个月。结果显示，患者的2年生存率达到了32.5%，全面超过了既往的治疗方案!

　　根据1/2期代号为CodeBreaK 100试验的数据更新，共有174例KRAS+非小细胞肺癌患者入组，值得一提的是，这些患者大部分已经接受了平均两种治疗方案，包括PD-1/L1和化疗。

　　结果显示

　　1. 40.7%的患者对sotorasib有部分或完全反应，疾病控制率为84%，中位反应持续时间为12.3个月。

　　2. 中位无进展生存期和总生存期分别为 6.3 个月和 12.5 个月。

　　3. 治疗一年后总生存率为50.8%，两年后总生存率为32.5%。

　　值得注意的是，两年总生存率接近 33%，与历史对照治疗相比非常有利。比如使用化疗药物多西他赛联合或不联合抗 ramucirumab 作为二线治疗的非鳞状 NSCLC 患者的两年总生存率预计在仅为15%~22%。

　　Sotorasib长期耐受性良好，不良事件轻微且可控，没有出现新的安全性事件。在不同PD-L1表达水平均能观察到患者的长期获益。不论是否存在STK11共存突变，也能观察到长期获益。相关文章：攻克“不可成药”的KRAS靶点，多款新药强势破局，宣战肺癌及胰腺癌等难治癌种!

　　疾病控制率85.7%,国产靶向药D-1553首次亮相AACR

　　D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制剂。近日，在2022年美国肿瘤研究协会(AACR)年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。

　　在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

　　在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。

　　数据显示，在PR2D(600mg/BID，BID为一日两次)剂量下，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。

　　据悉，D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。

　　好消息是，针对KRAS G12c突变的各类实体瘤患者，D-1553已经正式开始招募患者了!

　　如果您是以下类型的癌种,请速速联系我们

　　目前急招肠癌、胰腺癌、胆管癌、子宫内膜癌及卵巢癌的KRAS G12C患者，想要参加者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。

　　除了Lumakras、D-1553外，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。

　　热门靶点——ROS1

　　ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶(ALK)结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌(NSCLC)明确的驱动基因，融合(重排)是ROS1基因的主要变异类型。

　　在肺癌中占比较多的非小细胞肺癌中，ROS1融合发生概率约为1%~2%;且相较于其他非小细胞肺癌患者，ROS1 融合阳性患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外，ROS1融合具有排他性，通常不与其他驱动基因同时存在。

　　在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(瑞波替尼，TPX-0005)的数据惊艳四座。

　　Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

　　ROS1阳性肺癌患者福音!客观缓解率达79%,瑞波替尼再战告捷

　　在2022年4月12日，Turning Point Therapeutics公布了repotrectinib治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的注册性临床试验TRIDENT-1的最新结果。该研究涵盖所有四种ROS1阳性晚期非小细胞肺癌队列。

　　在71例酪氨酸激酶抑制剂(TKI)初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，完全缓解4例，部分缓解52例，确认完全缓解率(cORR)为79%。

　　瑞波替尼在TKI初治ROS1阳性NSCLC患者中的疗效结果

　　与其他ROS1抑制剂的靶向一线的确认客观缓解率(cORR)比较：克唑替尼66%、恩曲替尼74%，Repotrectinib以79%遥遥领先。

　　在中位随访时间10.2个月时，Repotrectinib估计12个月时的持续缓解率为85%。

　　在中位随访时间10.8个月时，Repotrectinib估计12个月时的无进展生存率为82%。

　　在接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者群体中，17位患者携带ROS1 G2032R耐药性突变，其确认的客观缓解率为59%(10/17)，包括1例完全缓解和9名例部分缓解患者。

　　安全性方面，从380例患者中积累的安全性和耐受性特征与此前研究一致。

　　此次公布的TRIDENT-1的1期和2期部分汇总结果感到非常鼓舞，业内专家认为repotrectinib是ROS1阳性晚期NSCLC患者的潜在同类最优候选药物。

　　目前，TPX-0005已经正式在国内开始开始招募患者了，国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗，想参加的患者尽快联系无癌家园医学部，详细评估病情!

　　热门靶点——EGFR

　　EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30%~50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50%~60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。

　　目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，疗效并不乐观，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上。

　　打破奥希替尼耐药困境,第四代EGFR靶向药BLU-945曙光初现

　　今年的AACR大会上，第四代 EGFR靶向药BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果公布，结果显示在奥希替尼耐药的人群中体现出振奋人心的疗效。

　　截至2022 年3月9日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的(范围：25~400 mg QD)BLU-945治疗。值得一提的是，大多数患者(79%)之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗，可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。

　　结果显示：

　　1.安全耐受性良好。

　　2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在接受 200-400 mg QD 治疗的患者中观察到肿瘤缩小。(1位接受 400 mg QD治疗的患者中出现未经证实的 PR 1 。这位患者携带外显子 19 缺失、T790M 和 C797S 突变，之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药，接受BLU-945后响应良好)。

　　3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。

　　所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。

　　让研究人员感到惊喜的是，BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示， 83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降;81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降。所有接受400mg QD的患者，T790M和C797S ctDNA均有下降，包括3例达到清除的标准(已检测不到)。

　　相比其他在研的第四代EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。让我们期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据，尽快上市。

　　四代EGFR抑制剂QLH11811、H002公布临床前数据,潜力无穷

　　2022 AACR会议上，齐鲁制药公布了四代EGFR抑制剂QLH11811的临床前数据。从数据来看，QLH11811酶学活性极具竞争力。

　　QLH11811不仅逆转了奥希替尼耐药的C797S突变，对于常见的ex19del、L858R及T790M也能显示抑制活性。从临床前的肿瘤模型来看，QLH11811确实在多个肿瘤异种移植模型中到降低了肿瘤生长。

　　此外，红云生物也在AACR会议上，公布了获得临床许可的四代EGFR抑制剂H002临床前数据。H002的临床前数据同样优秀，也是涵盖了多种耐药突变的组合形式，并兼具一线和后线用药潜力。同时，H002也是全球少数具备透过血脑屏障能力的四代EGFR产品，临床优势和市场前景不容小觑。

　　热门靶点——MET

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。

　　客观缓解率60.9%!MET+肺癌患者将迎来疗效持久新疗法

　　MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高，因此患者预后也较差。

　　谷美替尼(SCC244)是一种国研高选择性MET抑制剂，在携带 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者中表现出持久疗效。在2022年AACR大会上公布的1/2 期 代号为GLORY试验的最新数据再传捷报。

　　这项实验中共筛选了163例患者，其中73例MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌参加了试验并接受了谷美替尼治疗。几乎所有患者都来自中国(90.4%)，一小部分来自日本(9.6%)。值得一提的是，87.7%的患者都是局部晚期非小细胞肺癌，还有13.7%存在脑转移。

　　结果显示

　　接受谷美替尼治疗的患者的客观缓解率高达60.9%，总体来看疾病控制率达到82.6%!无论是初治还是经治人群均高度有效。

　　此次研究证明了SCC244的高效和持久性，还观察到了对脑转移的初步疗效，可谓是未来可期。

　　目前包括伯瑞替尼、TQ-B3139、ABBV-399在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。

　　由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以线联系无癌家园医学部进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。

　　小编有话说

　　对于不同基因突变或不同类型的肺癌，都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗，可以达到很好的疗效。对于晚期的患者，也同样应该接受规范化的正规治疗，这样不仅可以延长生命，而且还可以达到提高生活质量的目的。此外，

　　所以确诊为是恶性肿瘤后，一定要带上所有的检查结果，去肿瘤专科医院进行会诊，请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案，这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复，重新拥抱健康!