国产三代EGFR抑制剂伏美替尼全民超越吉非替尼,伏美替尼临床试验招募还在进行中

　　EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，拥有最大量的患者，以及最丰富的靶向治疗方案。而提到EGFR突变的治疗，相信有一款药物会频繁地出现在大家的面前——奥希替尼。

　　奥希替尼是第三代EGFR抑制剂中的代表，其疗效与前代靶向药物相比有了全方位的提升。从二线耐药后治疗方案，到一线治疗的“更优选择”，奥希替尼历经多项临床试验，其应用已经囊括了非小细胞肺癌患者治疗的方方面面，甚至覆盖了围术期的辅助与新辅助治疗。

　　让奥希替尼从二线跃升至一线的，是一项与厄洛替尼/吉非替尼进行直接疗效对比的“头对头”临床试验FLAURA试验。在FLAURA试验当中，奥希替尼展现出了全面超越第一代EGFR抑制剂的出色疗效，让我们看到了使用第三代EGFR抑制剂替代第一代药物、进一步提升一线治疗疗效的可能性。

　　就在本年度的欧洲肺癌大会(ELCC)上，一款来自中国的第三代EGFR抑制剂伏美替尼，公开了与吉非替尼进行“头对头”疗效对比的FURLONG试验结果。在这项试验当中，伏美替尼同样全面超越吉非替尼，展现出了卓越的一线治疗潜力!

　　无进展生存期接近翻倍!全面超越吉非替尼

　　根据FURLONG试验的结果，使用伏美替尼，一线治疗EGFR突变(外显子19缺失或L858R突变)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，疗效超过了对照组吉非替尼治疗的患者。

　　在中位缓解持续时间方面，伏美替尼治疗患者为19.7个月，吉非替尼为10.5个月;在中位无进展生存期方面，伏美替尼为20.8个月，吉非替尼为11.1个月。

　　两个项目上，伏美替尼的疗效都接近吉非替尼的两倍。包括基线存在中枢神经系统转移的患者，在无进展生存期方面都有非常显著的优势。

　　数据公布时，总生存期的数据尚且不成熟，两组患者均未达到中位总生存期。

　　另一点值得重视的在于，在不良事件方面，伏美替尼同样有一定的优势。接受伏美替尼治疗的患者，3级或更高级别的治疗相关不良事件发生率为11%，吉非替尼为18%。伏美替尼治疗的严重不良反应发生率更低。

　　三款第三代EGFR抑制剂一线疗效对比

　　目前，算上此次公布数据的伏美替尼，第三代EGFR抑制剂当中，做过与第一代药物的“头对头”试验的药物共有三款：奥希替尼，阿美替尼和伏美替尼。

　　三款药物都几乎“倍杀”了第一代药物，优势都非常显著。基因药物汇为大家列了一个简单的表格，方便大家对比：

　　入脑活性就不说了。前期二线治疗的临床试验当中，这三款药物就已经展现出了卓越的入脑活性，对于颅内病灶的疗效以及控制效果都非常不错。

　　既然提到了二线的疗效，那么我们顺便也把以前的文章当中做过的、这三款药物二线治疗EGFR T790M突变患者的疗效对比表格放在下面：

　　伏美替尼的另一项优势:这个难治的突变

　　2022年的ESMO EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识当中提到了这样一句话，早期报告低估了EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的患病率。

　　主要限于当时检测的水平，我们一直认为ex20ins是一种比较罕见的EGFR突变亚型，占所有EGFR的2%~6%。但最近随着二代测序(NGS)的发展与普及，我们逐渐意识到，ex20ins的占比远比我们想象中更高，大约占所有已鉴定EGFR突变的12%。

　　与EGFR经典突变型相比，ex20ins的晚期患者的预后是更差的，对于EGFR抑制剂的治疗原发性耐药，预后与接受化疗的野生型(EGFR阴性)病例基本相似。

　　2021年世界肺癌大会(WCLC)上曾经公开了一项回顾性分析结果，对比了常见的EGFR突变(cEGFR)患者与EGFR ex20ins患者在现实世界条件下接受包括EGFR抑制剂在内的各项标准治疗的疗效。

　　研究共筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者，其中，接受EGFR抑制剂治疗的ex20ins患者(共76例)，发生疾病进展或死亡的风险足足比cEGFR患者(共2749例)高出了170%!

　　在现实世界治疗条件下，这部分ex20ins患者的中位无进展生存期为2.86个月，中位总生存期为7.46个月;而cEGFR患者的中位无进展生存期为10.45个月，中位总生存期为25.49个月。

　　即使是在EGFR非小细胞肺癌的治疗中屡建奇功的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，也没能突破ex20ins的“阻碍”。

　　一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。

　　虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，患者的耐受性更算不上理想。

　　同年的ESMO大会上，伏美替尼公布的一项针对ex20ins的疗效数据，则是让人眼前一亮。

　　队列1的10例患者，都已经接受了至少1次评估，截至2021年4月30日，中位治疗时间目前是3.5个月，其中7例患者已经达到了临床部分缓解，也就是说当前的临床缓解率是70%!其中5例患者的缓解已经得到了确认，2例患者正在等待进一步的确认。

　　所有10例患者都观察到了靶病灶的缩小，比例从3%到72.3%不等，当前的疾病控制率高达100%!

　　作为初步研究结果，这个70%和100%可以说是相当的令人鼓舞，有在这个适应症上超越奥希替尼的强大潜力。当然，由于目前公开的仅为小样本的试验结果，因此我们更多地是在期待这款药物的潜力，并期待进一步的试验数据公开。

　　目前伏美替尼治疗ex20ins患者的临床试验还在招募阶段，如果大家想进一步了解这款药物的临床试验项目，可以联系基因药物汇。