晚期肺癌抗癌成功案例,选择正确的肺癌治疗方案可以让患者生存时间更长

　　如果说，选对一线治疗方案能多活一半的时间，你会怎样选择?

　　如今靶向治疗发展越来越快，针对同一类突变的癌症，经常有多款靶向药物获批，成为患者治疗方案的候选。

　　就像是被誉为非小细胞肺癌“钻石突变”的ROS1，在恩曲替尼获批之后，已经拥有了多达三款的“代表药”。第一代的克唑替尼，获批用于治疗克唑替尼耐药的劳拉替尼，再加上新上市的恩曲替尼，这三款药物各有不同的特点，适应不同患者的需求。

　　那么，患者在一线治疗当中应该如何选择，才能获得整体更长的生存期呢?让我们一起来看几位患者的案例。

　　晚期肺癌抗癌成功案例

　　案例一:两次复发两次进展,抗癌五年,至两年无癌

　　患者72岁，早年曾经吸烟，确诊时属于局部晚期肺腺癌，原发病灶活检提示存在ROS1基因重排。患者接受了根治性同步放化疗，病情得到控制。

　　21个月后，患者在随访时发现肺部疾病复发，于是再次接受了右上肺叶楔形切除术和右中肺叶切除术。患者的癌症再次得到了控制。此时的活检以及二代测序仍然提示患者存在ROS1基因重排突变。

　　15个月后随访时，影像学检查提示了局部和远处淋巴结可疑的进展，加上活检的结果，患者再次确认为复发。

　　此时患者的分期已经处于转移期，二代测序提示了SLC34A2-ROS1融合、CDKN2A缺失和TET2 P1617fs86突变，颅脑成像提示不存在脑转移。因此，患者开始接受克唑替尼一线治疗，250 mg每天两次。

　　从疗效上来说，仅2个月的用药之后，患者的肿瘤负荷就开始非常显著地降低，但患者经历的不良事件比较多，包括疲劳、胃肠道紊乱(交替腹泻和便秘)、下肢水肿、食欲下降、睾酮水平降低等等，经过评估，医生为他调整了方案，降低克唑替尼的用药剂量至250 mg每天一次。

　　患者的缓解持续了整整24个月。至于后期的治疗，医生表示，在患者影像学提示进展之后，会根据活检结果以及影像学结果仔细评估，考虑跨适应症进行劳拉替尼治疗，或者免疫检查点抑制剂+化疗，或者克唑替尼治疗联合局部治疗(如放疗)。

　　案例二:有脑转移?恩曲替尼更合适

　　另一位患者，60岁女性，无吸烟史，确诊时为右下叶肺腺癌，且颅脑成像提示了8个颅内病灶。二代测序提示了CD74-ROS1(C6:R33)融合突变，同样在第一代ROS1抑制剂的适应症范围内。但由于患者存在脑转移，因此一线治疗并没有选择克唑替尼，而是选择了入脑活性更强的恩曲替尼，每天600 mg剂量。

　　患者经历了一些不良事件，例如头晕、步态不稳和腹泻，因此将恩曲替尼的剂量减少至400 mg，疗效整体稳定，病灶以及颅内病灶持续缩小。

　　同为第一代ROS1抑制剂,克唑替尼和恩曲替尼,哪款药物更好

　　从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢?

　　根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼(PROFILE 1001研究：72%;OxOnc研究：71.7%)，以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。

　　当然，不同试验中患者的基线数据存在一定的差异，想要真正对比恩曲替尼与上述三款药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。

　　当提及恩曲替尼对于脑转移患者的疗效时，研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼的入脑效果并不算好，对于基线存在脑转移的患者来说，这款药物并不能对颅内病灶产生令人满意的治疗效果。

　　但作为一款小分子、高入脑活性的药物，恩曲替尼很好地填补了这部分的治疗空白。这款药物能够在脑转移患者中达到79.2%的颅内病灶缓解率，且超过一半(55%)的脑转移患者缓解持续在12个月以上。

　　研究者指出，在ROS1融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌中，约40%的患者确诊或接受治疗时(基线时)已经存在脑转移，入脑活性，以及对颅内病灶的治疗效果，是ROS1抑制剂应当关注的一个重要指标。毫无疑问，恩曲替尼治疗脑转移患者的疗效，能够为这款药物赋予更广阔的应用前景。

　　病例三:一线耐药?劳拉替尼带来持久缓解

　　第三个病例当中的患者只有32岁，极少吸烟，确诊时为晚期非腺癌，肺部及腋窝都存在转移病灶。免疫组化提示患者存在ROS1重排，因此患者在一线治疗当中使用了克唑替尼，250 mg每天两次。

　　疗效非常持久，患者在44个月内持续保持着缓解。但在随后的随访当中，影像学检查显示患者肺右下叶的病灶再次开始生长，并有新的淋巴管扩散证据，确诊为复发。

　　重新进行活检，二代测序结果提示患者存在EZR-ROS1融合以及ROS1 -S1986F耐药突变，即对于克唑替尼已经耐药。医生选择了劳拉替尼二线治疗方案——劳拉替尼方案在ROS1适应症上并没有获批，属于超适应症用药。但从结果上来说，效果非常理想，自用药开始后的13个月随访时，患者仍保持着临床缓解，未见进展。

　　破解克唑替尼耐药"难题",下一代药物已经问世

　　克唑替尼耐药的机制主要分为两类。其中一类是靶点基因突变，包括突变和扩增。对于ROS1，最常见的是G2032R耐药突变，占到了约80%，其次常见的原因为旁路信号激活;对于ALK，最常见的耐药原因是G1202R突变。

　　除此以外，还有一部分针对克唑替尼耐药患者的临床统计结果认为，脑转移也是克唑替尼耐药常见的发展方向之一。

　　克唑替尼本身是没有很好的入脑活性的，对于脑转移病灶的治疗能力有限。因此针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制各类常见耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。

　　1、劳拉替尼:耐药脑转移一药"搞定"

　　由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此各类ALK抑制剂同样可以应用于ROS1阳性癌症的治疗。劳拉替尼是最经典的第三代ALK抑制剂，目前已经获批了ALK阳性非小细胞肺癌的适应症，并且获得了NCCN指南的推荐，能够用于ROS1阳性非小细胞肺癌的一线治疗。

　　根据今年年初劳拉替尼获批一线治疗适应症时的依据、Ⅲ期CROWN试验的结果，接受劳拉替尼一线治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，发生疾病进展或死亡的风险比克唑替尼降低了72%。

　　与克唑替尼相比，劳拉替尼最显著的提升在于它具备非常强大的入脑活性。我们都知道，尽管克唑替尼治疗ALK突变的非小细胞肺癌患者疗效显著，但由于其分子量较大、入脑活性不佳，因此很难对脑转移患者的颅内病灶产生有效的控制。而劳拉替尼的入脑活性良好，在脑转移病灶的治疗过程中，表现非常亮眼。

　　根据不久前刚刚结束的本年度世界肺癌大会(WCLC)上公开的研究结果，劳拉替尼治疗基线存在脑转移的患者，整体缓解率为82%，其中完全缓解率高达71%。

　　接受克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期9.3个月，接受劳拉替尼治疗的患者，中位无进展生存期尚未达到。接受劳拉替尼治疗的患者中，79%的患者颅内缓解持续时间超过了12个月，这一数据在接受克唑替尼治疗的患者中为0。

　　采用克唑替尼序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月!

　　2、瑞波替尼:缓解率93%

　　瑞波替尼(TPX-0005，Repotrectinib)的名字相信大家还是比较熟悉的。作为第二代NTRK抑制剂，这款药物一经问世就成为了最受正在接受第一代NTRK抑制剂治疗的患者期待的新药。但同时，这也是一款多靶点的药物，对于克唑替尼耐药的ROS1阳性患者疗效同样出色。

　　根据2021年世界肺癌大会上公布的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究的结果，对于部分突变亚型的ROS1阳性患者，瑞波替尼治疗的整体缓解率达到了93%，创造了全新的纪录!

　　作为新一代的ROS1抑制剂，瑞波替尼在克唑替尼耐药患者的治疗中潜力更加强大，非常值得期待。目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募患者，希望参与的患者可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解试验详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　3、AB106:缓解率93%

　　Taletrectinib(DS-6051b，AB-106)同样是一款NTRK/ROS1多靶点抑制剂，能够用于克唑替尼耐药患者的治疗。

　　根据2021年ASCO大会上公开的Ⅱ期TRUST试验数据，Taletrectinib治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%;治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%!

　　目前这款药物刚刚被列入了中国国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)的突破性治疗药物名单，朝着上市的目标迈出了坚实的一步。同时，Taletrectinib的中国中心临床试验也在招募患者，ROS1突变的患者一定要把握机会，联系临床新药招募中心提交入组申请。如果不确定自己是否符合筛选标准，也可以将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)，申请医学顾问协助审核。