双靶向治疗,KRAS抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗突破难治型结直肠癌

　　EGFR和KRAS，不论是在非小细胞肺癌还是结直肠癌当中，这两位都“积怨颇深”。从结构上来说，这两个靶点分别位于一条通路的上游与下游;因此导致的结果就是，各类KRAS突变，会导致患者对EGFR抑制剂耐药。

　　随着靶向治疗的发展，EGFR突变型疾病的治疗效果已经逐渐有了保障。但KRAS突变的患者，又该如何进一步地提升疗效、延长生存期呢?

　　使用KRAS抑制剂是一个不错的思路，但在结直肠癌的治疗当中，光凭借KRAS抑制剂的“力量”似乎还不足够。近期，使用KRAS抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，双靶向方案治疗KRAS突变结直肠癌的临床试验亚组公开了结果，联合方案的缓解率几乎达到了单药方案的两倍!

　　结直肠癌的靶向治疗:从各自为战,到相互联合

　　提到结直肠癌的靶向治疗，相信大家首先会想到一款药物，西妥昔单抗(Cetuximab，Erbitux)。

　　西妥昔单抗是一款EGFR抑制剂，但它对于RAS(尤其是KRAS)野生型(即未发生突变的)患者都有一定的疗效，联合FOLFOX的方案已经获得了FDA的批准。

　　在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。

　　但KRAS却也是结直肠癌一个非常常见的突变亚型。前两年最热门的药物之一就是KRAS抑制剂，其中Adagrasib(MRTX849)和Sotorasib(Lumakras，AMG-510)治疗KRAS突变的结直肠癌，都展现出了一定的疗效。

　　01、Adagrasib:疾病控制率94%,联合方案将成未来研究主题

　　Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。

　　在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

　　02、AMG510:疾病控制率76.2%

　　Sotorasib(AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

　　Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

　　与曾经无药可用的时候相比，这两款药物为患者们带来了一些希望;但若是与其它类型的结直肠癌接受对应的靶向治疗的疗效相比，或者与非小细胞肺癌患者接受同一款药物的疗效相对比，目前的缓解率显然并不能让人满意。

　　而这一次，研究者开创性地将两类靶向药物联合在了一起，竟然得到了非常出色的结果!

　　根据2021年ESMO大会上公开的结果，使用Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变结直肠癌的整体缓解率为22%，疾病控制率为87%;而使用Adagrasib联合西妥昔单抗，KRAS抑制剂+EGFR抑制剂的双靶向方案，整体缓解率为43%(最终纠正为39%)，疾病控制率为100%!

　　联合方案的缓解率，几乎达到了单药方案的两倍!

　　双靶向方案,打开结直肠癌治疗新思路

　　研究者表示，目前试验尚无法给出中位缓解持续时间或者无进展生存期的数据，因为还有多达71%的患者仍在接受治疗。但仅从目前已经公开的缓解率数据就能够清晰地看出，联合方案的潜力，要远高于单药方案。

　　同时研究者还指出，这一方案并不会让患者“等待”很久，从开始用药、到疗效凸显的时间仅1.3个月。安全性方面，最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻以及疲劳等等，与单药方案相似。此外还有一些少量出现的独特不良事件，包括皮疹、皮肤干燥等等。

　　目前，这一方案将在进一步的Ⅲ期KRYSTAL-10试验当中得到验证，首先从美国地区开始招募。当然，希望使用新药的结直肠癌患者，也可以尝试部分KRAS抑制剂的中国中心临床试验。大家可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情，提交病历资料进行评估。