靶向治疗好还是免疫治疗好,PD-L1表达75%,用免疫药却仅获益1年?幸好她等到了靶向药救命!

　　临床上，很多患者做完基因检测，看报告的时候会发现，自己查出阳性的项目远不止一个，或者同时存在一些靶向治疗相关的基因突变以及PD-L1阳性和MSI-H等免疫治疗相关的标志。

　　对于这些患者来说，治疗方案该如何选择呢?

　　上次我们给大家分享了一位PD-L1阳性(约20%~30%)且存在NTRK融合突变的患者的案例，这一次，我们将为大家带来一位RET突变患者的诊疗经过。这位患者的PD-L1表达比例更高，达到了75%，同时存在RET融合突变。凭借出色的经验，医生为她选择方案的时候更加明确、更加精准，疗效同样非常的出色。

　　PD-L1表达这么高,用RET抑制剂还是PD-1单抗?

　　患者首次就诊的时候只有43岁，当时只发现了右侧胸腔积液和一些实性病变，面对这个年龄的患者很少有人会首先想到癌症，因此最初医生是以感染论治的，用了抗生素。

　　但随后的1个月里，患者的病情不仅没有丝毫的缓解，甚至于，复查胸片时医生发现，不仅她的胸腔积液没有消失，肺右下叶的肿块还变得更大更明显了!

　　患者女性，43岁，不吸烟。即便如此，医生也不得不将癌症纳入了考虑。最终，她被确诊为肺腺癌，右肺和淋巴结多发转移、右侧胸膜转移，此外右侧锁骨上及右侧颈部淋巴结肿大。患者的脑部也有转移病灶，颅脑MRI提示右侧顶叶区域存在直径0.5 cm病灶，右侧额叶区域存在直径0.4 cm病灶。

　　穿刺取病灶样本检测后，结果显示，PD-L1表达为75%;二代测序(NGS)结果提示KIF5B-RET融合、TP53突变。

　　分析这个检测的结果，患者属于转移性的肺腺癌，但同时具备了阳性的免疫药物用药指征和靶向药物用药指征。这种情况下应该怎样选择方案呢?

　　当时，RET抑制剂还没有证实上市，因此医生首先考虑的是免疫检查点抑制剂，派姆单抗(帕博利珠单抗)。派姆单抗自然有单药和联合方案两种选择，医生首先拿出了一项研究证据：

　　2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。

　　我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，整体接近50%;HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，但事实上这个问题并不严重，因为这些突变类型的患者，靶向治疗的选择非常丰富。

　　唯独RET，这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低(整体缓解率在10%左右，可以说是非常低了)，靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时，首款RET抑制剂还未能获批上市。

　　除此以外，既往的临床经验还证实，轻度或从不吸烟的患者(比如我们这位患者)对免疫单药治疗的反应通常都不太强烈，因此，医生首先为她选择了卡铂+培美曲塞+派姆单抗的“免疫+化疗”联合方案。

　　除此以外，患者还专门接受了脑部放疗，控制颅内病灶。整体来说，疗效很不错。患者用药4个周期，肺及淋巴结的病灶都取得了良好的缓解。她继续接受了1年的治疗，直到出现了呼吸困难，复查X线发现，右侧胸腔积液复发，左侧锁骨上淋巴结的癌细胞再次扩增，复查颅脑MRI确定了一个新的脑内转移病灶，直径0.7厘米。

　　二线治疗应该为患者更换什么方案?这一次，另一个令人振奋的消息出现了——塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)获批上市了!

　　患者服用了塞尔帕替尼治疗。医生还斟酌了是否要进行第二次颅内放疗，但考虑到患者颅内病灶并无症状，且处于快速发展期，最终放弃。事实上，医生认为，以塞尔帕替尼治疗颅内病灶的效果，如果她在一线治疗中就选择了塞尔帕替尼，那么很可能连第一次颅内放疗都不需要。

　　迄今为止，患者对塞尔帕替尼治疗的耐受性都非常好，仍在接受治疗。

　　RET抑制剂:改变RET突变患者治疗结局的转机

　　拯救了这位多发转移且耐药的肺腺癌的塞尔帕替尼，正是两款已经获批上市的RET抑制剂“明星”之一。

　　自从2020年两款RET抑制剂获批上市之后，RET才正式成为了一种治疗性靶标。而这部分非小细胞肺癌患者的生存期，也终于有了质的飞跃。

　　01、塞尔帕替尼:整体缓解率64%~85%

　　LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者，也包括了一部分存在脑转移的患者，整体来说，疗效非常显著。

　　对于前期接受过化疗的患者，整体缓解率64%，中位缓解持续17.5个月，中位无进展生存16.5个月。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率85%，中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到，1年无进展生存率高达75%。

　　对于基线存在脑转移的患者(11例)，颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展，且进展程度非常低，不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。

　　02、普雷西替尼:整体缓解率55%~66%

　　ARROW试验评估了普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效，同样纳入了初治患者与经治患者，并包括了一部分基线存在脑转移的患者。

　　对于未经前线治疗的患者，整体缓解率66%;对于前线接受过化疗的患者，整体缓解率55%。

　　中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到，目前为止，在对于药物有响应的患者中，仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应，且有超过75%的患者仍在接受治疗。

　　这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力，整体缓解率50%。

　　在基线存在脑转移的患者(9例)中，颅内病灶缓解率为56%，其中3例患者颅内病灶完全缓解。

　　03、HA121-28:缓解率41%,正在临床试验

　　这第三款药物更有特点。HA121-28是一款我国药企自主研发的创新多靶点新药，以RET为最主要的靶点。就在本届ESMO大会上，研究者公开了这款药物临床试验的部分数据。

　　截至2021年4月28日，共41例患者接受了HA121-28的治疗，本次报告了17例患者的数据。这部分患者都曾经接受过前线的治疗，并且在标准治疗后进展、无响应或不耐受，其中64%的患者曾经接受过不少于2种方案的治疗。

　　整体来说，HA121-28治疗的缓解率为41%，疾病控制率为82%。

　　目前，这款药物以及多款相同靶点药物的临床试验仍在招募患者，有需求的患者一定要把握好这次机会。大家可以先行咨询招募中心，在医学顾问的指导下选择适合自己的新药;也可以将患者病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。